肥胖不仅导致癌症发病率增加，而且影响肿瘤微环境，促进肿瘤进一步发展

成人肥胖率逐年递增，传统上我们把身体质量指数(BMI)超过30定义为肥胖。现在人们已经意识肥胖会导致糖尿病和冠心病等心脏代谢性疾病。在过去的几十年里，人们已经发现肥胖与癌症发病率和死亡率有关。与非肥胖者相比，肥胖者患食道癌、胃癌和结肠癌的相对风险分别高4.8倍、1.8倍和1.3倍，子宫内膜癌的相对风险高出惊人的7.1倍。科学家们还证明了肥胖的时间越长，癌症的发病率也会增加。随着肥胖人数的持续增加，全球癌症负担可能会相应加重。据估计，在所有癌症病例中，体重增加和过度肥胖对临床癌症后果有大约20%的负面影响。有研究表明，在肥胖女性中，死于乳腺癌的相对风险增加2.12倍，死于子宫癌的相对风险增加6.25倍。在肥胖男性中，死于肝癌和结直肠癌的风险分别增加了四倍和近两倍。

来源于必应

Maria M. Rubinstein团队针对肥胖与癌症相关关系进行了综述，主要阐述了肥胖相关的变化对肿瘤血管供应和肿瘤微环境中的炎症的影响，并讨论了相关的干预措施。

首先肿瘤不是单单由肿瘤细胞组成，还由肿瘤细胞所处的微环境。它由淋巴细胞、抗原提呈细胞、肿瘤成纤维细胞和细胞外基质等多种细胞组成。不要小看肿瘤微环境，肿瘤微环境在肿瘤形成和转移侵袭中起着重要的作用。肥胖增加会造成慢性炎症和缺氧，破坏错综复杂的连接网络，随后的干扰会导致癌症的进一步发展。

肥胖促进肿瘤发生的错综复杂的机制

1.肿瘤微环境中血管的变化

众所周知，肿瘤细胞的快速分裂会导致的肿瘤产生缺氧区。这时，HIF-1α分子（缺氧诱导因子）就会促进血管生成，从而支持肿瘤的进一步生长和转移。肥胖也与组织缺氧有关，这是由于脂肪组织的扩张超出了其血管供应，这也促进了新生血管的形成。此外，低氧诱导的VEGF（血管内皮生长因子）的表达可以促进脂肪组织的扩张和炎症，这可以产生一个促进肿瘤生长的微环境。此外，低氧诱导的VEGF表达可以促进脂肪组织的扩张和炎症，这可以产生一个支持肿瘤生长的微环境。

肥胖影响肿瘤微环境（Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4131）

2.抑制血管生成

科学家们目前正在进行HIF抑制剂研究，用于治疗各种类型的癌症，但是还处于早期临床试验阶段。例如，EZN-2968(HIF1抑制剂)和PT2977(HIF-2抑制剂)的1期试验显示了一定的临床活性，其中1例十二指肠神经内分泌肿瘤患者病情稳定时间延长(>24周)，6例透明细胞肾癌患者有5种反应(1例部分缓解，4例稳定)。临床还开发的抗血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐单抗目前被用于治疗肺癌、结肠癌、宫颈癌和卵巢癌，而抗血管内皮生长因子受体抗体拉莫西单抗也被批准用于治疗胃癌、结直肠癌和肝细胞癌。最后，针对VEGF信号的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼、帕佐帕尼、兰瓦替尼等，已被证实对肾癌、甲状腺癌和肝细胞癌的治疗有效。

3. 慢性炎症

死亡或濒临死亡的脂肪细胞被激活的巨噬细胞包围。这些巨噬细胞与促炎介质的产生表达有关。在许多肥胖的个体中，乳房中的脂肪炎症存在，并与绝经后的状态有关。乳腺脂肪组织的炎症会增加乳腺患病癌风险增加和递降乳腺癌的生存率。这些与功能失调的脂肪组织的慢性炎症促成了富含肿瘤生长因子的微环境。因此，减少脂肪炎症的干预措施，如饮食和运动，可能会降低乳腺癌的风险或死亡率，目前正在进行研究饮食和运动对癌症相关结果的影响的临床试验。

肥胖对脂肪因子信号传导的影响

随着越来越多的数据阐明肥胖可以改变癌细胞信号的机制、潜在的肿瘤微环境，更多的靶点可能会被发现，这些靶点可以用于治疗上改善肥胖相关的癌症风险和结果。许多药物已经可以被用于预防和治疗肥胖相关的癌症。生活方式干预，包括饮食调整和锻炼，虽然也显示了潜在的抗癌效果；但是，饮食和运动需要个体化的定制，才能完全发挥其优势。尽管科学家们在肥胖增加癌症风险和死亡率的机制方面取得了重大进展。他们仍需要将这些发现转化为有效的临床策略，以遏制肥胖相关癌症日益加剧的全球负担。

参考文献：

[1] M.M. Rubinstein, K.A. Brown, N.M.Iyengar, Targeting obesity-related dysfunction in hormonally driven cancers, BrJ Cancer, 125 (2021) 495-509

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编辑人：💧Transparent

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