SSRIs是否降低老年女性的骨密度？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了南京脑科医院 郭苏皖主任及胜利石油管理局胜利医院 翟杰主任，针对一项探讨SSRIs类抗抑郁药与老年女性骨密度下降相关性的回顾性研究进行点评。
很多老年患者存在多重共病，此时的药物治疗往往颇具挑战性，尤其是当一种治疗药物的不良反应有可能导致另一种共病的恶化时。抑郁症和骨质疏松症是老年人的两种常见合并症，而有研究显示，某些特定的抗抑郁药物会导致骨质丢失，尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）对骨骼矿物质密度（BMD，以下简称「骨密度」）具有不良影响，而SSRI恰恰是老年患者最常处方的抗抑郁药物。
为评价老年女性（≥65岁）使用SSRI与骨密度的关系，Saraykar S等于今年的Journal of clinical densitometry发表了一项回顾性研究。该研究收集了2010年8月至2015年4月间在一所老年骨质疏松门诊评估骨健康状况的老年女性的数据，并使用广义线性模型对SSRI的使用情况与骨密度的相关性进行了横断面分析。
研究期间，共140名老年女性拥有完整的骨密度测量数据，其中22名（15.7％）使用SSRI（包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林），118名（84.3％）未使用SSRI。两组受试者在年龄、种族、体重指数、既往及当前骨质疏松治疗药物方面均无显著差异，
调整协变量后，SSRI使用者与非SSRI使用者的股骨颈（p = 0.887）或脊柱（p = 0.275）骨密度并无显著差异。同样，在股骨颈（p = 0.748）或脊柱（p = 0.393）的T评分方面，SSRI使用者与非SSRI使用者之间也无差异。
表1 对比SSRI使用者与非SSRI使用者的股骨颈/脊柱的BMD/T评分
本研究数据未发现老年女性使用SSRI与骨密度之间存在相关性，但其他研究的结果仍存争议。未来有必要进一步开展纵向研究，以评估SSRI使用与骨折预测因素（如骨密度、骨转换标志物以及参与骨转换的基因）之间的相互作用。基于本项研究的结果，老年女性使用SSRI抗抑郁药物似乎不影响骨密度。
文献索引：Saraykar S, John V and Cao B, et al. Association of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Bone Mineral Density in Elderly Women. J Clin Densitom. 2018 Apr - Jun;21(2):193-199.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本研究作者历时4年半，收集140例患者，分为两组样本，一组22例，一组118例。本研究数据未显示老年女性的SSRI使用与骨密度（BMD）之间存在相关性，本研究表明老年女性使用SSRI抗抑郁药物不影响BMD，但其他研究中的结果仍存争议。
本研究中，有一组样本量低于30例。从统计学来看，出现误差的概率会偏大，所以文章结果的可靠性有待商榷。笔者认为，根据本研究结果，很难推测SSRI类药物会还是不会导致骨密度下降，从而诱发或者引发骨质疏松症。
原发性骨质疏松症一般与人种（白种人和黄种人患骨质疏松症的危险高于黑人）、老龄、女性更年期后激素水平的下降有关；还可能和低体重、性腺功能低下、吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料等，体力活动缺乏、制动、饮食中营养失衡、蛋白质摄入过多或不足、高钠饮食、钙和（或）维生素D缺乏（光照少或摄入少），患有影响骨代谢的疾病，或者应用了影响骨代谢的药物（糖皮质激素、免疫抑制剂、肝素、抗惊厥药、抗癌药、含铝抗酸剂、甲状腺激素、GnRH-a或透析液等）。
抑郁症患者中很多人存在活动减少，食欲下降，体重减少等症状，患者可能比一般人更少外出，更少进食，故而可能存在光照减少、营养不均衡等现象。老年女性患者由于激素水平的下降，钙质的流失会更加明显。这些均有可能增加患者骨质疏松的发生。
SSRI类药物的使用是否和骨质疏松有关，凭临床经验无法简单来判断，目前文献结果不同，有多项研究显示，抑郁症本身即可升高骨质疏松风险及降低骨密度（BMD）。一项近期的荟萃分析显示，抗抑郁药可显著降低60岁及以上老年患者的腰椎及髋部骨密度。骨密度及骨代谢的变化可能与炎症及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的复杂相互作用有关。SSRIs可导致骨折风险的升高（RR=1.72，95%CI 1.51-1.95），且这一效应独立于BMD变化。还有一项大规模病例对照研究显示，SSRIs中，高剂量西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀及舍曲林与较高的骨折风险相关（OR=1.98，95%CI 1.82-2.16），而米氮平、文拉法辛、瑞波西汀则无显著风险。然而，目前尚不能判断这一相关性是药物所致、疾病进展还是两者共同作用的产物。
我们需要更多的循证依据，期待有兴趣的同行去探索和研究。
在临床上对于合并骨质疏松症的抑郁症患者，既要考虑患者骨质疏松的成因，健康宣教患者避免吸烟饮酒，营养均衡，尽量避免合并使用引发骨质疏松的药物等等。更要为患者选用合适的抗抑郁药物。笔者认为：无镇静作用或者镇静作用较弱的抗抑郁药物是治疗的首选，同时，加强护理工作，并向患者和陪护人员交代预防骨折的注意事项也是必要的。以尽可能保障患者避免出现跌倒事件，预防骨折的发生。这样既有利于保护患方，也有利于保护医者。
（参考文献：Carvalho AF, et al. The Safety, Tolerability and Risks Associated with the Use of Newer Generation Antidepressant Drugs: A Critical Review of the Literature. Psychotherapy and Psychosomatics. August 11, 2016. DOI: 10.1159/000447034）
老年抑郁症和骨质疏松症（osteoporosis，OP）是常见共病。老年抑郁症患者病后骨矿含量减少、骨密度（BMD）降低和易脆性骨折等近几年已经引起临床重视。该选题对于抑郁症患者选择用药，检测评估骨密度有重要的临床意义。
Saraykar S等研究目的为评价老年女性（≥65岁）使用SSRI与BMD的关系。由于女性的BMD受雌激素降低影响大，研究老年女性更有意义。广义线性模型本质是通过构建一个关于变量x的模型来预测变量y。该研究使用广义线性模型对于SSRI使用情况和BMD之间的关系进行横断面分析，就是基于这一原理。其得出的主要结论是：调整年龄、种族、体重指数和骨质疏松症治疗方案等协变量后，SSRI使用者与非SSRI使用者的股骨颈或脊柱的BMD无差异。同样，在股骨颈或脊柱的T评分方面，SSRI使用者与非SSRI使用者之间也无差异。看来SSRI对老年女性BMD影响不明显，这是横断面研究的结果。今后还需要开展纵向研究才能更全面评估SSRI对BMD影响。至少，现在看使用SSRI降低BMD证据不足。
尽管强调OP与抑郁症的紧密关联性，但目前尚缺乏有效的前瞻性的研究来确认两者的的因果关系。研究表明，二者之间可能存在三种关系。一是抑郁症直接导致OP, OP是抑郁的一个不良后果。二是抑郁症导致的行为异常，如焦虑，饮食睡眠习惯改变等，可间接导致OP。三是OP可导致抑郁症。
从老年抑郁症患者骨量丢失和OP的发病机制考虑：①抑郁症使促肾上腺皮质激素释放增多，糖皮质激素作用于骨骼糖皮质激素受体，造成骨吸收增强，破骨作用加大；②糖皮质激素增高导致生殖轴抑制，性腺激素分泌减少，后者是OP发病的重要危险因素；③抑郁症使体内炎性介质功能失调，白细胞介素-6（IL-6）是骨吸收的主要调节因子，中老年抑郁症患者IL-6明显增高，导致骨吸收增加；④抑郁症患者夜间血清瘦素分泌增多，血清瘦素可引起骨矿含量减少。抑郁导致骨量丢失属于免疫、神经、内分泌系统紊乱，后二者变化主要影响骨细胞、骨母细胞功能，引起骨钙化和骨吸收异常，最后导致骨矿含量减少。鉴于抑郁症可使患者骨量丢失，且为OP的重要危险因素之一。因此，对抑郁症（特别是中老年女性）患者应监测其骨矿含量、性激素、皮质醇、IL-6，预防骨质疏松症及脆性骨折。
现在还不清楚抗抑郁药物是否直接降低骨密度，因此需要深入研究。理论上看看，SSRI等抗抑郁药通过缓解抑郁症状，可能有助于OP的好转，利大于弊。只是目前证据不多。临床工作中，没有发现二者间的直接联系的病例。我认为老年患者的OP与SSRI的使用不相关。
对于合并OP的老年抑郁患者，在诊疗时应考虑哪些因素？①某些苯二氮䓬（BZD）类药物，易导致济失调、肌肉松弛、认知功能损害等不良反应。对于OP患者，易致跌倒发生骨折，加重记忆不良，故应权衡利弊，慎用或避免使用BZD类药物。②需要充分理解增龄导致的药动学和药效学改变。老年患者抗抑郁药用量应酌减。对某些具有抗胆碱作用的抗抑郁药如三环类以及帕罗西汀和抗精神病药物比较敏感，从而导致老年患者更易发生意识模糊、失定向和记忆丧失，进而导致跌伤。③常常共病多种躯体疾病，尤其是心血管疾病，如高血压病、冠心病、动脉粥样硬化，还有些患者有糖尿病及慢性支气管炎、肺气肿和肾功能损害等，增加了治疗的复杂性，药物不良反应增多，药物相互作用风险增加。要考虑多种药物及疾病长期应用对骨代谢的综合影响，及时评估与监测。
艾司西酞普兰的疗效和安全性佳，起效迅速，能很快改善抑郁症状，减轻自杀危险，且有良好抗焦虑作用，不良反应少，适宜这类患者使用。舍曲林对抑郁症的疗效好，且可改善认知功能，耐受性亦佳，可用于治疗伴有冠心病、帕金森病（PD）的老年抑郁症患者。对于睡眠很差且体重较低，选用有改善作用并能增加体重的米氮平；对抑郁伴慢性疼痛，选用度洛西汀、文拉法辛缓释剂，但高血压患者不宜选用文拉法辛及其缓释剂。伴有较重胃肠疾病的患者常对SSRI类药物耐受性不佳，安非他酮可供选择，且没有心脏毒性，但不宜用于癫痫患者。
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