抗抑郁药早期无效：是否值得继续等待？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了中南大学湘雅二医院 周建松主任，针对一项探讨抗抑郁药治疗急性抑郁障碍起效轨迹的meta分析进行点评。
抗抑郁药物是抑郁症（MDD）治疗的基石，但抗抑郁药单药治疗抑郁症的无效率仍较高，达40%-60%。此外，针对抗抑郁药治疗急性期抑郁的起效轨迹，包括经过多长时间后治疗无效即应考虑调整治疗手段，目前证据仍有限，指南推荐也存在较大差异。例如：
▲ 美国精神病学学会（APA）抑郁症患者治疗实践指南建议，应首先连续使用抗抑郁药物4-8周，随后再重新考虑药物治疗，而完全意义上的症状改善可能在治疗12周时才可观察到，尤其是「真实世界」患者。
▲ 德国国家临床实践指南建议，若抗抑郁药治疗3-4周（老年患者6周）后无效，可重新考虑治疗方案。
▲ 加拿大心境与焦虑治疗网络（CANMAT）指南建议，如果患者在治疗2周后症状减轻不足20%，即可考虑调整治疗手段。
在这一背景下，德国科隆大学等机构的研究人员进行了一项系统评价和meta分析，旨在探讨此前治疗无反应的患者在治疗4周后直至24周内对抗抑郁药产生治疗反应（相比于安慰剂）的可能性。该研究于今年发表于J Clin Psychiatry。
研究者对MEDLINE、Embase、PsycINFO及CENTRAL数据库2014年3月前收录的相关研究进行了系统检索。研究纳入标准为：采用随机双盲安慰剂对照设计，针对成人急性抑郁障碍患者比较抗抑郁药物与安慰剂单药治疗的疗效，且研究持续报告了4周到至少12周的有效及治愈情况。
研究者从最初的6043篇文献中纳入了符合入组标准的9项研究，共3466名患者。研究结果显示：
一、主要研究终点：既往无应答的患者中，抗抑郁药物治疗后的有效率
抗抑郁药物治疗第5-8周期间，既往治疗无反应的患者中有21.6%（18.6%, 24.9%）对治疗出现反应；第9-12周期间有9.9%（7.5%, 12.7%）出现反应。安慰剂组中，第5-8周期间有13.0%（9.9%, 16.5%）的患者出现反应，9-12周期间有2.4%（1.2%, 4.6%）的患者出现反应。
基于抗抑郁药物与安慰剂之间应答可能性的差异，治疗4周后，每继续治疗11例患者可有1例出现反应（需治数[NNT]=11）；治疗8周后，每继续治疗17例患者可有1例出现反应（NNT=17）。
相比于安慰剂，活性药物组治疗8周后的有效率显著更高，且具有统计学意义（OR=1.97[1.60, 2.43]），在第12周时也观察到相似结果（OR=2.25[1.58, 3.19]）。
图1 森林图：与安慰剂相比，抗抑郁药物单药治疗8周后的有效率（主要终点）
二、次要研究终点：既往未缓解的患者中，抗抑郁药物治疗后的治愈率
Meta分析显示，既往未缓解的患者使用抗抑郁药物治疗后，第5-8周期间的治愈率为17.29%（13.55%, 21.36%），第9-12周期间的治愈率为13.53%（10.13%, 17.95%）。安慰剂组中，第5-8周和第9-12周期间的治愈率分别为15.70%（11.12%, 21.33%）和8.20%（4.76%, 13.21%）。
三、异质性：异质性为低至中度，且结果在亚组及敏感性分析中均保持稳定。
研究者认为，对于抗抑郁药物治疗早期（如4周）无反应的患者，相比于安慰剂，继续使用活性药物治疗至3个月仍有望出现精神病理学方面的改善。然而在治疗8周后，持续单药治疗的治疗获益已经相对较小，临床中需加以考虑。
文献索引：Henssler J, Kurschus M, Franklin J, et al. Trajectories of Acute Antidepressant Efficacy: How Long to Wait for Response? A Systematic Review and Meta-Analysis of Long-Term, Placebo-Controlled Acute Treatment Trials[J]. J Clin Psychiatry. 2018 Apr 3;79（3）. pii: 17r11470.
抑郁症急性期，治疗原则是选用单一抗抑郁药，系统足量治疗。然而治疗多久无效，才考虑更换治疗方案，各国指南也不尽一致（如美国APA指南推荐4-8周，德国国家临床实践指南推荐3-4周）。不一致可能也与缺少一定的循征医学证据支持有关。系统综述是循征医学等级最高的证据，本研究针对急性期抗抑郁药起效时间进行了大样本的系统评价和meta分析。研究结果将为临床医师和患者在治疗决策方面有重要的临床指导意义。
在抑郁症急性治疗期间，确实有少部分患者对某种抗抑郁药无应答，或应答性比较差。这里面有两种情况值得关注：一种是患者对所用的单一抗抗抑郁药经过足量、足疗程治疗确实无效，或疗效不明显。这种情况可以考虑：一、换用另外一种药理机制不一样的抗抑郁药，如从SSRI换用SNRI等；二、合并另外一种不同药理作用的抗抑郁药；三、使用增效方案（锂盐或非典型抗精神病药）； 四、重复经颅磁刺激治疗；五、合并电休克治疗。
另外一种情况是，患者经过治疗，症状有改善，家属或周围人都觉得患者情况有明显改善，但患者本人就是感觉不好，这可能跟患者的主观体验和情绪的参照水平有关，有时候在不换药的情况下，做些心理治疗（如CBT等），可能也会起到很好的治疗效果。
个人意见认为抑郁症急性期等待抗抑郁药起效的时间控制在4周左右比较好，等待的时间太长，患者的痛苦持续时间就很长，会影响到患者治疗的信心和以后治疗的依从性，甚至增加自杀等不良事件的风险；时间太短，频繁换药，也不利于患者的长期治疗。
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