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最新研究结果表明替诺福韦(TFV)较恩替卡韦(ETV)降低肝癌发生

国际肝病 药事网 2022-10-09


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编者按:抗病毒治疗对CHB患者的治疗结局和疾病进展是至关重要的。研究证明,抗病毒治疗能够降低CHB患者HCC的发生风险。TDF和ETV是CHB患者抗病毒治疗的一线推荐药物,但两种药物降低肝癌风险的效果孰优孰劣尚未有决断。2019 AASLD年会,4篇探究TDF和ETV降低肝癌风险的摘要入选,最新数据为替诺福韦临床疗效发声!



01

TDF较ETV降低CHB患者HCC发生风险,亚洲人群效果显著

01

此次AASLD,有3篇入选摘要对亚洲人群接受TDF或ETV治疗HCC发生情况进行了比较。结果一致表明,TDF较ETV降低亚洲CHB患者,以及合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险。


研究一:接受ETV或TDF治疗的CHB患者HCC的发生情况[1]


核苷(酸)类似物(NA)治疗,包括ETV或TDF,已经被证实既能够降低CHB患者HCC发生风险。有些研究曾报道TDF较ETV降低HCC风险,这篇研究比较了TDF和ETV对亚洲CHB患者HCC发生的影响。


数据截止时,纳入研究的740例患者中,39例发展为HCC,其中ETV组HCC发生率为0.016/人年,TDF组HCC发生率为0.009/人年。结果表明,TDF组患者的HCC发生率在数值上低于ETV组,但没有统计学意义。高龄(≥50岁)、肝硬化仍然是HCC的相关因素。


研究二:TDF较ETV显著降低合并肝硬化CHB患者的HCC发生风险[2]


这项研究比较分析了接受ETV和TDF初治对亚洲合并肝硬化CHB患者HCC发生的影响。216位患者接受TDF治疗,678位患者接受ETV治疗。在随访第1年、第3年、第5年时,HCC的累计发生率分别为1.5%、10.3%、17.0%。


单因素和多因素分析结果表明,血小板计数低、肝纤维化指数(FIB-4)高、糖尿病是合并肝硬化CHB患者发展为肝癌的独立预测因素。TDF组患者HCC发生率显著低于ETV组(p=0.024)。


研究三:一项荟萃分析:TDF与ETV降低CHB患者HCC风险的比较[3]


作者在MEDLINE、Embase和Cochrane Library上检索了截至2019年4月30日的数据,共纳入10项研究、55,827例患者。其中,TDF组20,366例患者,ETV组患者35,461例患者,研究的主要终点是进展为HCC。


研究结果表明,TDF组HCC发生率为3.2%,ETV组为4.0%。与ETV相比,TDF显著减少了肝癌的发生(RR 0.60;95% CI 0.40-0.72;I2=43%)。

亚组人群分析结果表明,在亚洲CHB患者中TDF较ETV疗效显著(RR 0.58;95% CI,0.50-0.67;I2=29%),在西方人群中,则无显著差异(RR 1.65;95% CI 0.81-3.39;I2=0%)(如图1)。

(图1)

02

TDF较ETV显著降低CHB患者HCC发生风险,美国数据与亚洲数据一致

02

研究三中,TDF与ETV降低HCC发生风险的显著差异在西方人群中并未体现。但此次AASLD上的一项美国研究却给出了与亚洲数据一致的结果。


研究四:一项美国医保数据分析:CHB患者接受TDF或ETV对HCC发生风险的比较[4]


这项研究分析比较了美国医保报销数据库中2006年1月-2018年9月未经治疗的CHB患者接受TDF或ETV治疗至少一年后的HCC长期风险。纳入10205例未经治疗的CHB患者,TDF组6,145例,ETV组4,060例。


结果表明,TDF组患者绝对HCC发生率约为ETV组患者HCC发生率的1/2,与ETV组相比,TDF组校正后HCC发生风险显著更低(HR 0.56,95% CI 0.37-0.86)。这个结果与亚洲数据的分析结果是一致的。


ETV

TDF

患者数(n)

4,060

6,145

男性患者,n(%)

2,524(62.2%)

3,401(55.4%)

年龄,中位数(Q1,Q3)

48(39,57)

44(35,54)

随访人数

8,089

12,996

HCC事件

0.61(0.45-0.80)

0.32(0.23-0.43)

校正后风险比(95% CI)

1.00(ref)

0.56(0.37-0.86)


03

替诺福韦(TFV)与恩替卡韦(ETV)临床疗效的差异,可能源于结构和作用机制的不同

03

TDF与ETV作为CHB患者抗病毒治疗的一线用药,为何在降低HCC发生风险上具有如此显著的差异。2019年9月发表在Hepatology上的一篇文章给出了答案[5]。


无环核苷膦酸酯(ANP,如阿德福韦酯[ADV]和富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF])和核苷类似物(如拉米夫定[LAM]和恩替卡韦[ETV])都是DNA链的终止剂,其代谢产物能够在病毒DNA通过聚合酶或逆转录酶进行复制时,掺入病毒DNA链中;此外,二者在控制HBV方面的功能相似。但是ANP与核苷类似物不仅在结构上存在差异,而且在功能上也有所不同。


ANP具有磷酸酯部分,与核苷类似物不同,并因此具有不同的作用机制。ANP作用时间更长,并且可在胃肠道中诱导干扰素(IFN)-λ3。在NUC中,仅ANP具有调节脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)介导的细胞因子产生的额外药理作用(如图2),有望产生对消除HBV有利的免疫反应。这可能为HBV治疗提供新的思路,并有助于加强对ANP特征的认识。


(图2)


总结:

抗病毒治疗能够显著改善CHB患者的疾病进展和治疗结局,对HCC的风险降低也是有效的。TDF和ETV作为CHB患者抗病毒治疗一线推荐药物,疗效差异一直是临床关注的重点。替诺福韦(TFV)与恩替卡韦(ETV)临床疗效的差异,源于结构和作用机制的不同。多项临床研究结果表明,替诺福韦(TFV)能够较恩替卡韦(ETV)显著降低HCC发生风险。

参考文献(可上下滑动):

1.   Chieh-Ju Lee, Chien-Wei Su1, Han-Chieh Lin, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients undergoing entecavir or tenofvir treatment. AASLD2019, Poster 944.

2.   Kuo-Chin Chang, Tsung-Hui Hu, Jing-Houng Wang, et al. Tenofovir reduce risk of hepatocellular carcinoma development higher than entecavir in chronic B hepatitis patients with liver cirrhosis. AASLD2019, Poster 495.

3.   Choi WM, Choi J, Lim YS. Tenofovir compared to entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: A Systematic review and meta-analysis. AASLD2019, Poster 484.

4.   W. Ray Kim, Laura Telep, Mei Lu, et al. Risk of incident hepatocellular carcinoma in hepatitis B-infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate versus entecavir: A US administrative claims analysis. AASLD2019, Poster 478.

5.   Murata K, Tsukuda S, Suizu F, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. 2019 Sep 17.


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