急性新型冠状病毒肺炎相关神经系统并发症
新型冠状病毒肺炎(COVID-19)除引起呼吸系统症状外，还可以引起中枢神经系统、周围神经系统和肌肉系统的急性期和远期症状。笔者现围绕急性COVID-19并发的脑血管疾病、神经系统炎性疾病及脑病的流行病学特征、临床表现、治疗方法等内容进行综述，以期为COVID-19患者的临床管理提供参考。
本文主要对急性SARS-CoV-2感染后出现的神经系统疾病的流行病学特征、临床表现及治疗方法进行综述，以指导临床对COVID-19患者的管理。
一、急性脑血管疾病
COVID-19的血管损伤已被广泛报道和接受。缺血性脑卒中是COVID-19患者最常见的脑血管表现，但SARS-CoV-2感染也与颅内出血、颈动脉夹层、可逆性后部脑病综合征和脑静脉血栓形成有关。
(一)COVID-19相关的急性脑血管疾病的流行病学特征
与其他未感染SARS-CoV-2的住院患者或同期正常对照组相比，COVID-19住院患者的脑卒中风险高出3~4倍。在COVID-19爆发初期，回顾武汉市因SARS-CoV-2感染住院的患者，2.8%(6/214)发生了急性脑血管疾病；其中轻症感染患者发生率为0.8%(1/126)，重症感染患者发生率为5.7%(5/88)。Shahjouei等纳入了来自11个国家的共17 799名COVID-19患者进行荟萃分析，结果显示发生急性脑血管病的概率为0.5%~1.3%；而中国、美国、意大利、法国和德国等地进行的关于COVID-19住院患者的队列研究发现，缺血性脑卒中发生的概率为0.9%~4.6%。一项针对21 483名COVID-19患者的研究显示，住院患者中出血性脑卒中患病率约为0.2%，并且更可能发生在老年、男性和接受抗凝治疗的患者中。关于COVID-19患者出现脑静脉血栓形成的报道有限，估计发病率约占所有脑卒中病例的0.5%，死亡率约为4%。
(二)COVID-19相关的急性脑血管疾病的临床特点
无论是缺血性脑卒中还是出血性脑卒中患者，脑卒中表现可出现在咳嗽、头痛等呼吸道症状1周后，也可以先于呼吸道症状出现，患者可因急性头痛、意识障碍、偏瘫等住院，通过紧急肺部CT并在后期通过SARS-CoV-2核酸检测阳性被诊断为患有COVID-19。
Ntaios等针对174名同时患有COVID-19和急性缺血性脑卒中的住院患者的多中心队列研究结果显示，患者最常见的症状为运动障碍(67.8%)、构音障碍(46%)和感觉异常(42%)，最易受累的血管区是大脑中动脉(62.1%)，其次是多血管区病变(26.2%)。另外，与非COVID-19相关的缺血性脑卒中比较，COVID-19相关的缺血性脑卒中的临床表现更为严重[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分10分vs. NIHSS评分6分]，功能结局更差[改良Rankin量表(MRS)评分4分vs. MRS 2分]，病死率高(38%~49%)。Leasure等通过对48名登记在美国心脏协会COVID-19心血管疾病登记册上的≥18岁的出血性脑卒中患者进行研究后发现，伴出血性脑卒中的COVID-19患者的临床表现包括头痛(14.6%)、恶心呕吐(20.8%)、味觉或嗅觉障碍(4.6%)、意识障碍(16.7%)。Deana和Bagatto还报道了1名表现为头痛和左侧偏瘫的患者。COVID-19相关的脑出血的出血部位包括基底节区、小脑、皮质、皮质下、蛛网膜下腔及其他脑室内出血。Lang等通过对比SARS-CoV-2感染引起ARDS的患者和其他呼吸窘迫综合征的患者出现脑出血的情况发现：虽然COVID-19患者使用抗血小板药物和抗凝药物的比例明显更高，但2组患者脑出血发生率相似(19.1% vs. 12.8%)。目前报道的COVID-19相关出血性脑卒中的死亡率约为50%，与非COVID-19的呼吸窘迫综合征合并的脑出血患者的死亡率之间差异无统计学意义(P>0.05)。但上述统计分析使用的病例数均较少，关于COVID-19相关的出血性脑卒中的预后还需后续更多大样本量的研究补充。
(三)COVID-19相关的急性脑血管疾病的治疗方案和预后
COVID-19相关缺血性脑卒中的多学科治疗包括抗病毒治疗、支持疗法和脑卒中治疗。与非COVID-19相关缺血性脑卒中类似，COVID-19相关缺血性脑卒中的脑卒中治疗包括静脉溶栓、血管内血栓切除术、机械取栓术、抗血小板聚集治疗和抗凝治疗。研究显示，2019~2020年在武汉住院治疗的2 297名COVID-19相关缺血性脑卒中患者中，8%~10%接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗，1.5%~10.5%出现脑出血，56.7%~74.0%的患者1个月后功能恢复良好，4.6%~10.5%的患者1个月后死亡。各个区域的数据差别大，2020年在纽约市的西奈山卫生系统医院就诊的24名COVID-19相关的急性大血管闭塞患者，使用静脉rt-PA治疗的比例为33%，而行血管内血栓切除术的比例为66%。目前缺乏使用尿激酶溶栓的统计报道。最近的一项Meta分析显示，机械血栓切除术在COVID-19相关血管闭塞患者中是安全的。但有研究报道3名接受血栓切除术的患者中有2名在血栓切除术成功后24 h内表现出同一大血管的再狭窄。急性大血管闭塞患者血管内血栓切除术在COVID-19患者中治疗效果还需要进一步评估和探索。D-二聚体和纤维蛋白原在COVID-19相关脑卒中患者中升高，与疾病严重程度和预后呈正相关，因此有研究建议对COVID-19患者行治疗性抗凝治疗，但尚不清楚它是否可以预防脑卒中。在接受了充分抗凝治疗的COVID-19患者中，仍有报告严重的多血管梗塞。阿司匹林和氯吡格雷是主要选择的抗血小板聚集药物，目前尚少见研究评估及探索两者在急性COVID-19相关脑卒中和传统急性脑卒中治疗结局和长期预后上的差异。
二、神经系统炎性疾病
SARS-CoV-2感染后通过直接感染、免疫介导的炎症损伤、COVID-19相关细胞因子风暴和自身免疫机制等引起的脑炎、脑膜脑炎、横贯性脊髓炎、急性坏死性脑炎、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征(GBS)等统称为COVID-19相关的神经系统炎性疾病，脑炎和GBS是其中最常见的类型。
(一)脑炎
1．急性COVID-19相关脑炎的病因：
根据病因不同，COVID-19相关脑炎可分为病原体相关性脑炎和副感染性脑炎，后者包括感染中毒性或感染后自身免疫反应介导的脑炎。病原体相关脑炎是SARS-CoV-2通过嗅觉系统逆行轴突运输，直接穿过血脑屏障或由受感染的免疫细胞携带引起中枢神经系统感染。Kumari等在K18-hACE2小鼠鼻内注射SARS-CoV-2斑块形成单位，在注射后第5天和第6天，所有小鼠的大脑中都检测到高水平的病毒RNA和具有传染性的病毒，证明SARS-CoV-2引起病原体相关性脑炎的可能。SARS-CoV-2感染引起的副感染性脑炎目前猜测是由于免疫系统过度激活及形成了针对中枢神经系统组织的特殊自身抗体。在急性COVID-19患者中发现的自身免疫抗体包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、抗接触素相关蛋白-2(CASPR2)、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)、抗谷氨酸脱羧酶(GAD)和抗神经节苷脂抗体。COVID-19相关脑炎主要发生在SARS-CoV-2急性感染的4周内，平均为14.5 d(10.8~18.2 d)。
2．急性COVID-19相关脑炎的流行病学和临床特点：
由于COVID-19大流行期间综合研究的局限性以及缺乏对急性COVID-19相关脑炎的认识，关于急性COVID-19相关的中枢神经系统炎性疾病的发病率及典型特点仍未可知，且不同报道之间差异较大。2020年的一项纳入901名有神经系统表现的COVID-19患者的系统综述报告称，脑炎的比例为0.9%。而2021年Siow等将23项研究纳入荟萃分析，最终计算得出脑炎作为COVID-19并发症的发病率为0.215%；COVID-19重症患者中发病率为6.7%。2022年的一篇系统综述纳入了18个国家的45项关于COVID-19相关脑炎的研究，结果显示：COVID-19相关脑炎可见于各个年龄阶段，目前报道的最小病例只有9个月，最年长的病例89岁，平均年龄52.12岁；不同年龄阶段患者COVID-19相关脑炎的发病率不同，最低为小于30岁的患者(11.32%)，最高可至54.72%，为51岁以上的患者；且男性患者的人数多于女性(32 vs. 21)。
综合目前关于COVID-19相关脑炎的系统综述和荟萃分析报道发现，患者常见的临床表现包括发热(63.60%~70.37%)、头痛(20.37%~27.30%)、易疲劳(18.51%~50.00%)、嗜睡(16.66%)、精神状态改变(53.70%~72.30%)、意识障碍(33.33%~77.10%)、癫痫发作(29.62%~38.20%)、精神症状(14.81%)、肌痛(7.40%)、肌阵挛(5.55%)、视力障碍(7.40%)和其他系统表现，如呼吸道症状(68.51%~84.60%)、肾功能不全(18.51%)等。
3．急性COVID-19相关脑炎的诊断及治疗：
头颅MRI、脑脊液分析、脑电图和头颅CT有助于COVID-19相关脑炎的诊断。MRI特征包括累及大脑皮层、白质、胼胝体、基底节区、脑桥和软脑膜的弥散受限和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列高信号。急性出血性白质脑炎的MRI可见胼胝体的微出血灶。此外，Koupaei等分析了自2019年1月1日至2021年3月7日发生COVID-19相关脑炎的53名患者资料，提示白质密度低下(17.14%)和脑微出血(11.42%)是CT扫描最常见的结果。部分患者的脑脊液分析结果与病毒性脑炎相似。Siahaan等汇总分析了33例COVID-19相关脑炎患者的脑脊液，最常见的发现是蛋白升高(42.42%)和淋巴细胞增多(24.24%)，并可发现寡克隆条带。COVID-19相关脑炎患者的脑脊液中，并不一定能检测出SARS-CoV-2 RNA。自2019年12月1日至2020年5月26日在Pubmed数据库中发表的相关论文中涉及8例对脑脊液进行SARS-CoV-2病原学分析的COVID-19相关脑炎患者，只有2例患者发现SARS-CoV-2 RNA阳性。部分患者的脑电图可出现慢波增多，尽管一些患者在临床病程中出现了痫性发作，但脑电图并未发现癫痫样放电。
针对COVID-19相关脑炎最常采用的治疗方案包括皮质类固醇(静脉注射甲泼尼龙1 g/d，持续5~10 d)，其次是静脉注射免疫球蛋白、血浆置换，以及抗病毒治疗，例如阿昔洛韦等。大多数患者在治疗后进展良好。曾有报道5名接受皮质类固醇治疗的COVID-19相关脑炎患者，3名获得缓解；而接受皮质类固醇联合静脉注射免疫球蛋白治疗的12名患者中11名获得缓解。有研究报道COVID-19患者脑炎的平均死亡率为13.4%，因此需要谨慎考虑这些治疗方式的初步成功，因为迄今为止尚未发表关于其疗效的大规模随机对照试验结果。
4．与COVID-19相关的脊髓炎：
与COVID-19患者的脊髓炎相比于脑炎更加罕见，在所有COVID-19病例中，脊髓炎的发病率约为0.5/1 000 000人，占全部COVID-19相关性脑炎的16.7%(5/30)，主要包括急性横断性脊髓炎(ATM)和急性播散性脑脊髓炎(ADEM)。Román等收集了40例COVID-19相关的脊髓炎的病例报道，其中8例为ADEM。所有COVID-19相关的脊髓炎患者均具有ATM的典型特征，即急性发作的瘫痪、感觉平面和括约肌功能障碍。而COVID-19相关的ADEM的典型病理特征为广泛的血管病变和静脉周围脱髓鞘。急性COVID-19相关脊髓炎对免疫抑制治疗同样敏感，Parsons等报道了1例使用地塞米松和免疫球蛋白进行治疗并恢复的ADEM患者；AlKetbi等报道了1例静脉注射甲基泼尼松龙治疗COVID-19相关ATM的患者，该患者神经功能缺损也得到明显改善。
(二)GBS
GBS是一种损伤周围神经的自身免疫性神经系统疾病，由自身免疫反应引起，可产生外周神经的脱髓鞘和轴索损伤。冠状病毒家族引起的GBS可能是由病毒本身或人体对感染的先天性和适应性免疫反应直接引起。COVID-19相关GBS的类型主要为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(AIDP)、急性运动和感觉轴突神经病和Miller-Fishers综合征(MFS)。
1．急性COVID-19相关GBS的临床特点：
虽然2/3的COVID-19相关GBS发生在急性SARS-CoV-2感染后4~30 d内，平均潜伏期为24.2 d；然而首例报道的与GBS相关的SARS-CoV-2感染病例神经系统症状的发生与SARS-CoV-2感染的时间发生重叠。主要受影响的人群为50~60岁的男性(男性患者约占70%)。COVID-19引起的GBS主要表现为急性对称性肢体迟缓性瘫痪、感觉异常、反射降低，可伴有颅神经麻痹和自主神经异常。Sriwastava等通过总结分析37项关于COVID-19相关GBS的报道，指出最常见的GBS类型为AIDP(66%)，急性运动和感觉轴突神经病和多发性颅神经炎均只有1例报道；上行性麻痹是首发和最常见的临床表现，其次为双侧面神经麻痹。艾金伟等报告了1例自主神经功能障碍伴抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者，猜测可能与外周自主神经传入纤维异常、肾小管对血管压力的敏感性增加或脑利钠肽分泌异常有关。
2．急性COVID-19相关GBS的相关检查结果：
2019年12月1日至2020年7月15日期间报道的28名行血清神经节苷脂抗体检测的COVID-19相关GBS患者中，2例(7%)呈阳性，GD1b IgG抗体在GBS病例的MFS亚型中呈阳性，而GM2 IgM、IgG抗体在AIDP变异型中呈阳性。脑脊液蛋白升高是GBS关键的生物标志物，可作为识别疾病严重程度的工具，在Sriwastava等的报道中，72%的患者脑脊液出现了蛋白细胞分离。急性COVID-19相关GBS肌电图的典型表现支持脱髓鞘性神经病的特点，即远端潜伏期延长和传导速度减慢。Toscano等还报道了2例肌电图表现为严重的轴索损伤的急性COVID-19相关GBS患者。
3．急性COVID-19相关GBS的治疗和预后：
COVID-19相关GBS与"典型GBS"在疾病严重程度和治疗反应方面没有发现明显差异。针对GBS治疗，主要采用静脉注射免疫球蛋白，其次是血浆置换，其他治疗方式包括羟氯喹、抗病毒药物和IL-6受体阻滞剂等。2020年意大利报道了5例接受静脉注射免疫球蛋白治疗的COVID-19相关性GBS患者，其中2例患者持续进展，出现呼吸衰竭和弛缓性四肢瘫痪，2名患者无明显改善，只有1名患者面肌瘫痪和共济失调症状改善。呼吸衰竭可能是GBS和COVID-19的重合症状，也可能是COVID-19相关GBS预后不良的预测指标，大约30%继发呼吸功能不全的GBS患者预后较差。
三、脑病
(一)急性COVID-19相关脑病的病因和机制
脑病是一种弥漫性脑功能障碍。COVID-19相关脑病和脑炎相似，主要发生在SARS-CoV-2急性感染的4周内[27]。但与脑炎不同，脑病患者的脑脊液没有炎性改变。COVID-19患者表现出的神经系统表现是非特异性的，直接中枢神经系统感染可能很少见，通常可能由缺氧、脓毒症、全身炎症、细胞因子风暴和多器官衰竭(包括肾衰竭和透析)引起，因此难以与中枢神经系统外发生的全身性病毒血症诱发的脑病区分开来。Thakur等对41名SARS-CoV-2感染患者的大脑进行神经病理学检查，发现均存在缺氧/缺血性变化，伴有梗死和小胶质细胞激活，并且发现大多数SARS-CoV-2感染患者大脑中的病毒RNA水平非常低，再次证明COVID-19患者的脑病症状不是由脑实质的直接病毒感染引起的，而更可能由全身炎症引起，可能具有缺氧/缺血的协同作用。
(二)急性COVID-19相关脑病的临床和影像学特点
COVID-19相关脑病患者中枢神经系统症状通常出现在呼吸道或全身症状发作后(11.10±7.85) d，潜伏期平均为16 d(范围为5~25 d)。Siahaan等通过对24项研究中的33例COVID-19相关脑病患者分析提示：COVID-19相关脑病最常见的症状是定向力障碍(72.72%)，其次是意识水平下降(54.54%)和癫痫发作(27.27%)；33例患者中4例有幻觉(12.12%)，2例有精神异常(6.06%)，2例有失语(6.06%)。据Gerhard等报道，COVID-19相关脑病患者还可表现为运动障碍、行走不稳、复视、吞咽困难、失眠、颈强直、嗅觉丧失和头痛等症状。
50%左右的COVID-19相关脑病病例行脑部影像学检查没有发现异常，而影像上的异常发现主要表现为在T2加权像和FLAIR成像上的高信号，可见于脑白质、丘脑、小脑、脑室周围、中脑、脑桥和颞叶，增强扫描可见强化。脑电图的典型表现为弥漫性慢波(主要是δ波)增多和对声学刺激的反应性降低。也有文献报道了COVID-19相关脑病的癫痫样放电。Canham等报道10例COVID-19相关脑病的脑电图，其中2例患者的脑电图检测到了颞叶起源的癫痫样放电，1例患者检测到了额叶起源的癫痫脑电图。
(三)急性COVID-19相关脑病的治疗和预后
在COVID-19患者的血清和脑脊液中都可以检测到高水平的细胞因子，针对细胞因子可能是一个有效的治疗策略，目前已证明直接或通过JAK-STAT途径拮抗IL-6可改善因缺氧和全身性炎症住院的COVID-19患者的预后。静脉注射皮质类固醇(甲泼尼龙或地塞米松)和静脉注射免疫球蛋白在COVID-19相关脑病的管理中可能发挥作用。Pilottoet等报道了1名神经系统症状恢复正常的60岁男性，该患者接受了5 d的甲泼尼龙冲击治疗(1 g/d)。而在接受大剂量甲泼尼龙冲击治疗3 d后继续接受静脉注射免疫球蛋白[2 g/(kg·d)，疗程超过5 d]的患者中也观察到了症状改善。虽然血浆置换在COVID-19相关性脑炎患者中的疗效也被证实，但尚未见用于COVID-19相关性脑病治疗的研究报道。有癫痫发作的COVID-19相关性脑病患者是否开展抗癫痫治疗值得进一步探讨。Canham等报道了6名有癫痫发作的COVID-19相关性脑病患者，4名在经过积极抗癫痫治疗后出院，1名患者死亡，1名患者持续住院。据报告，虽然50%的COVID-19相关性脑病患者在病情稳定的情况下出院，但死亡率可达12%。
四、总结及展望
COVID-19急性期可以出现多种神经系统合并症，主要包括急性脑血管病、病原体相关性或副感染性脑炎、周围神经病变及脑病等。前期的大多数研究都集中在COVID-19患者流行病学特征和发病机制上，后续将加强感染后各个系统急性期及远期并发症治疗的研究，以提供有效和可靠的方法来改善COVID-19患者短期和长期的生活质量。
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