老药新用在药物发现中大放异彩

前言

药物再利用或老药新用指的是将已经获批上市或处于临床研究的药物用于治疗新的适应症或者疾病。这犹如在药物这个浩瀚星辰中发它们的其它作用，让其能够在人类疾病治疗中闪闪发光。

传统的新药发现的流程大致为：靶点的发现、筛选先导化合物并进行结构优化、候选化合物进行细胞和动物实验、以及临床前和临床I、II、III期研究后上市，此过程耗时长、成本高，一般需要10-15年，且需要10-20亿。而老药新用一般是利用前期研究的药物，因此安全性、有效性以及给药方式基本都比较清晰明了，因此老药新用不仅能够降低成本、节约时间、还能提高研发的成功率(图1)[1]，但同时也存在一些问题，诸如：专利风险、缺乏投资。

图1、传统的药物发现和老药新用的流程图

药物发现史上，许多老药新用大都是临床医生偶然发现的，例如解酒药双唑仑用来抗癌、降糖药二甲双胍用来抗衰老和抗癌、毒药砒霜用来抗癌、沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤等等。随着高通量筛选技术、计算机辅助药物设计、组学的发展，老药新用迎来了发展的新时代。

常见的老药新用研发方法主要分为两大类：计算机辅助的方法以及实验的方法，其中依赖实验的方法主要有亲和力实验寻找药物作用的新靶点，例如Cellular ThermostabilityAssay (CETSA)；以及表型筛选，通过筛选药物寻找新的适应症。而利用计算机辅助的老药新用主要分为六大类：分子对接；遗传相关性；信号通路网络图；回顾分析临床数据；新型数据资源以及药物特征匹配等(图2)[2]。

图2、老药新用常见的发现方法

2012-2017仅这五年内FDA就批准的170个老药新用，其中有60%的是将老药用于治疗新的适应症，而40%的用来治疗同一适应症(图3)[3]。这表明老药新用在药物发现中占有重要的作用。

图3、近几年来老药新用的统计模式图

目前通过合理设计实现老药新用的成功的案例有许多，早到上世纪六十年代，由密执安癌症研究所Jerome P. Horwitz研发的用于抗肿瘤小分子齐多夫定(zidovudine)，一种胸腺嘧啶的叠氮类似物，由于在动物模型上无效后被放弃，1985年Samuel Broder发现齐多夫定可以抑制HIV的逆转录酶进而阻止HIV病毒的复制，且后续临床实验效果很好，两年后成为FDA批准的第一个用来治疗艾滋病的药物。此外还有许多，如选择性COX-2抑制剂塞来昔布(Celecoxib)是非甾体类抗炎药的一种，在2000年被批准用于治疗家族性腺瘤性息肉病。还有许多成功的案例如图4所示[2]：

图4、部分老药新用成功的案例

尽管老药新用过程中面临着一些问题：专利、投资风险等问题，但无疑老药新用是对传统药物发现方式的补充，且能够使得许多被废弃的药物重新发挥功能，这也为罕见病的治疗带来了希望，老药新用这一新药开发方式对人类疾病治疗提供了强有力的支撑。

参考文献

[1] Parvathaneni V.Drug repurposing: a promising tool to accelerate the drug discovery process.Drug Discov Today. 2019 Oct;24(10):2076-2085.[2]PushpakomS, Pirmohamed M. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations.Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41-58.[3]PolamreddyP, Gattu N. The drug repurposing landscape from 2012 to 2017: evolution,challenges, and possible solutions. Drug Discov Today. 2019Mar;24(3):789-795. [4]Mullard A. The drug-maker's guide to thegalaxy. Nature. 2017 Sep 26;549(7673):445-447[5]Nosengo, N. Can youteach old drugs new tricks?  Nature.534, 314–316 (2016).

编辑人：💧Transparent

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