纠正自我参照加工：抗抑郁药早期起效的机制之一？| 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了广东三九脑科医院 张治华主任，针对一项探讨艾司西酞普兰对抑郁症患者自我参照加工的积极效应的随机双盲安慰剂对照研究进行点评。
自我参照加工（self-referential processing）指对那些与自我体验有密切关系的信息进行编码、储存和提取的加工过程，往往伴随特有的情感意义与动机。自我关注和消极自我概念的增加是自我参照加工的表现，在抑郁症中发挥着重要作用，表明抑郁症患者将消极情绪与自我联系起来进行加工。
证据显示，内侧前额叶皮质（MPFC）和前扣带回皮质（ACC）过度激活与抑郁症患者的自我关注密切相关。抗抑郁药物可影响健康个体的自我参照加工，但其对抑郁症患者自我参照加工的影响尚有待进一步探讨。
2018年4月，芬兰学者发表了一项研究，针对抑郁症患者评估了SSRIs类抗抑郁药艾司西酞普兰治疗1周对自我参照信息的神经反应的调节作用。
这是一项研究者发起的双盲、随机、安慰剂对照研究，共纳入32例抑郁症患者，随机接受艾司西酞普兰10mg或安慰剂治疗，1周后采用功能磁共振成像评估对积极及消极的自我参照形容词的神经反应，同时对中性对照刺激进行评估。研究同时匹配一群健康志愿者作为对照组（n=15），以评估抑郁症对自我参照加工的影响。
主要结果显示：
一、艾司西酞普兰组 vs. 安慰剂组：全脑分析
与安慰剂相比，艾司西酞普兰可降低内侧顶叶和额叶皮质区域对自我参照加工（积极和消极词＞中性词）的反应（见图1A）。信号改变的百分比也表明，艾司西酞普兰对中性对照词的反应显著增加（见图1B、图1C）。
图1 （A）与安慰剂相比，艾司西酞普兰组中对自我参考词（相对于中性词）反应减弱的区域。（B）ACC区和（C）后扣带回皮质区中不同刺激类型的信号改变%
二、艾司西酞普兰组 vs. 安慰剂组：感兴趣脑区（ROI）分析
与安慰剂组相比，艾司西酞普兰增强MPFC和ACC对积极词的反应，高于对消极词的反应（P=0.033）（图2）。重要的是，神经反应的改变发生在任一抑郁症状改善之前，这意味着艾司西酞普兰对神经反应具有直接的效应，而独立于抑郁症状的改善。
图2 不同组别中，对积极词和消极词的信号改变%
三、抑郁症患者 vs. 健康对照个体：ROI分析
与匹配的健康对照组相比，抑郁症（安慰剂）组的MPFC和ACC对积极自我参照加工的反应降低，降低幅度大于其对消极词（消极自我参照加工）的反应（P=0.012），但艾司西酞普兰组与健康对照组对积极词和消极词的神经反应均相似（图2）。
综上，艾司西酞普兰短期（1周）治疗可直接引发一系列神经效应，使抑郁症患者的自我参照加工正常化，将关注焦点从自我转移至外部环境，并使积极的自我参照加工增强，且并非通过抑郁症状的改善所介导。上述发现或有助于进一步了解抗抑郁药的作用机制。
文献索引：Komulainen E, Heikkilä R, Nummenmaa L, et al. Short-term escitalopram treatment normalizes aberrant self-referential processing in major depressive disorder[J]. J Affect Disord. 2018 Apr 22;236:222-229.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
该研究采用随机、双盲、安慰剂对照研究设计，采用任务态功能磁共振研究技术，基于全脑分析和感兴趣区（ROI）分析方法，在神经活动层次上探索艾司西酞普兰短期治疗前后抑郁症患者（MDD）自我参照信息加工相关脑区功能活动的时空变化特征，发现艾司西酞普兰增强MPFC和ACC对积极词的神经活动，且高于对消极词的神经活动。
非常有意义的是，艾司西酞普兰治疗1周后，MDD组MPFC和ACC对积极词和消极词的神经活动与健康对照组类似，提示MDD自我参照加工相关脑区的异常功能活动能被艾司西酞普兰快速逆转。该研究为MPFC和ACC对积极词和消极词的异常神经活动与MDD自我参照加工注意偏向和艾司西酞普兰治疗的关系提供了初步的科学证据。
自我参照加工是指对那些与自我体验有密切关系的信息进行编码、储存和提取的加工过程，它往往伴随特有的情感意义与动机。美国精神病学家Aaron Beck提出，负性信息认知加工偏向是抑郁发生、发展与维持的核心认知因素，其主要假设是抑郁患者总是偏向于注意和加工与其心境一致（mood-congruent）的负性情绪信息，从而导致各种临床症状，如抑郁心境，快乐丧失，价值感低下等，且早期大量临床研究已经发现认知加工偏向在抑郁发生、发展过程中发挥着非常关键的作用。
研究证据显示，边缘叶情绪系统可能主要通过两条神经环路参与情绪信息加工：
第一条是「低通路」（low way），由感觉皮层-丘脑-杏仁核构成，这条通路主要对危险刺激产生无意识的和自动的快速加工与情绪反应（比如，个体在黑暗中被突然蹿出的野猫吓一跳的无意识情绪反应过程）。
另一条神经通路则被称为「高通路」（high way），由丘脑-新皮质(neocortex)-杏仁核构成，称之为边缘叶-皮质环路。这条神经环路的信息传递与加工较慢，需要有意识地根据刺激性质、强度以及背景信息做出评估，之后再做出相适应的情绪反应。
人类大多数的情绪反应都与边缘叶-皮质环路有关，其对情绪信息的加工已经涉及到更为高级的大脑中枢结构，如岛叶和前额叶（背外侧前额叶，眶额皮质，扣带前回）等高级皮质，这些高级皮质负责情绪信息的注意分配、评估与决策等高级心理过程。进一步的研究证据表明，这条「高通路」情绪加工环路还可能包含了边缘叶系统与高级皮质间的双向反馈通路：即自下而上（bottom-up）的情绪加工通路与自上而下(top-down)的认知控制通路。
近年来，关于边缘叶-皮质情绪环路较受关注的一种理论是，「高级」情绪反应需要经过丘脑将感觉信息传递至高级皮层进行加工，首先到达注意网络进入个体的意识，由注意网络根据刺激的效价与强度再将信息传至更高级的评估与决策系统对情绪反应做出调节，然后再将信息传至杏仁核做出最终的情绪反应。由此可见，注意相关的神经网络可能在边缘系统与大脑高级评估与决策系统之间扮演了某种协调（coordination）与桥梁（bridging）的作用。
如果注意系统与边缘系统和大脑高级中枢之间的神经信息传导通路出现异常，极可能导致正常情绪信息加工的紊乱而产生情感障碍。Beck在2010年结合近期的MDD神经影像学证据重新整合了他的抑郁负性信息认知神经加工模型，该模型重点突出了以杏仁核为核心的异常神经环路导致的负性信息注意偏向在抑郁发病机理中的作用。
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