中国循证：艾司西酞普兰治疗抑郁共病焦虑的疗效及耐受性 | 来点评
《来点评》栏目立足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期《来点评》，我们邀请到了南京医科大学附属脑科医院 张向荣主任，针对一项探讨艾司西酞普兰用于国内抑郁伴焦虑患者疗效及耐受性的研究进行点评。
焦虑症状在抑郁障碍患者中尤为常见：一项国内研究显示，抑郁症患者合并焦虑障碍的比例高达68.9%。相比于未共病者，共病显著焦虑症状的抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应更差，达到临床治愈所需的时间更长，临床病程及总体转归更差。
选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）是抑郁症和焦虑障碍的一线治疗药物，并常用于治疗焦虑性抑郁。上海市精神卫生中心的江开达教授等开展了一项临床研究，旨在评估艾司西酞普兰治疗国内抑郁症合并焦虑症状患者的有效性及耐受性。
这是一项开放标签、单臂的前瞻性研究，共纳入来自国内13家医院的318名成年抑郁症合并焦虑症状患者，基线蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表[MADRS]≥22分，汉密尔顿焦虑量表[HAM-A]≥14分。受试者接受艾司西酞普兰（10-20mg/d）治疗24周，后续随访时采用MADRS、HAM-A、CGI等量表对症状进行评估。通过12项健康调查简表评估生活质量，并根据不良事件、实验室检查等对安全性进行评估。主要疗效终点为24周时的临床治愈率，定义为MADRS总分≤10分且HAM-A总分≤7分。
主要研究结果显示：
全分析集包括285例患者，安全性分析集共302例患者，其中200例（66.2%）完成24周的治疗。
临床治愈率：在全分析集中，24周时的临床治愈率为73.3%（95%CI：67.80，78.38），且显著高于第8周（40.0%），P＜0.0001。基线时抑郁及焦虑水平更严重的患者达到相似临床治愈率所需的时间更长。
图1 根据基线及随访期间的（A）焦虑水平及（B）抑郁水平评估的临床治愈率
有效率：治疗2周及8周后，分别有30.2%和75.8%的患者治疗有效。从12周开始，有效率维持在88.4%左右直至研究结束。
基线时，平均MADRS总分为33.4（±7.13）分，HAM-A总分27.6（±7.26）分；24周时分别降至6.6（±10.18）分和6.0（±8.39）分，差异有显著意义，P均＜0.0001。
表1 随访期间的有效性评估汇总（全分析集）
临床总体印象量表：在第1周时，81.4%患者病情为中度至极重；在第24周时，有48.4%的患者恢复正常或无病，仅有3例（1.1%）和1例（0.4%）患者的病情被认为是偏重（markedly ill）和极重。
图2 随访期间，平均临床疗效总评量表-严重程度评分
在安全集中，共80例（26.5%）患者报告了至少1例治疗期间出现的不良事件。最常见（＞2%）的治疗期间出现的不良事件为头痛（4.0%）、鼻咽炎（3.6%）、恶心（3.0%）及头晕（2.6%）。未报告任何死亡事件。
基于上述结果，针对国内人群，艾司西酞普兰10-20mg/d用于成人抑郁症合并焦虑症状的长期治疗具有较好的疗效及耐受性。然而，考虑到研究设计存在局限性（开放标签、样本量较小、未设置对照组等），未来仍需进一步开展研究，以确认上述发现。
文献索引：Jiang K, Li L, Wang X, et al.Efficacy and tolerability of escitalopram in treatment of major depressive disorder with anxiety symptoms: a 24-week, open-label, prospective study in Chinese population[J]. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Feb 17;13:515-526.
本研究通过开放标签、单臂的前瞻性调查，评估艾司西酞普兰治疗我国抑郁症合并焦虑症状患者的有效性及安全性，共调查我国13家医院的成人抑郁症合并焦虑症状患者318例，接受艾司西酞普兰（10-20mg/d）治疗24周，完成24周治疗者200例（66.2%），纳入全分析集患者285例、安全性分析集患者302例。
主要研究结果显示：1. 24周时患者抑郁和焦虑症状较基线时显著下降；2. 治疗有效率随着治疗时间延长不断上升，12周后有效率一直维持在88.4%左右；3. 按照MADRS总分≤10分且HAM-A总分≤7分定义临床治愈，临床治愈率随着治疗时间延长不断上升，24周时达73.3%；基线时抑郁及焦虑严重的患者需要更长的时间达到相似的临床治愈率。4. 治疗安全性良好，常见者为头痛、鼻咽炎、恶心以及头晕，仅1.3%者有严重不适感。研究结论：艾司西酞普兰长期治疗对伴发焦虑症状的成人抑郁症具有较好的有效性和耐受性。
临床中很多抑郁症患者伴发显著焦虑症状，荷兰抑郁焦虑研究（NESDA）报道满足DSM-5伴焦虑性痛苦的抑郁症（anxious distress）诊断标准患者比例为54%。初级保健机构中抑郁症伴焦虑症状者比例较精神专科更高。抑郁症患者往往同时存在较严重的坐立不安、神经紧张或肌肉绷紧感、注意力不集中、担忧害怕发生可怕的事情、感觉无法自我控制等焦虑体验，且临床中焦虑症状通常更多地先于抑郁症状出现，伴发焦虑者首发年龄更小，症状持续时间更长，恐惧性症状多见。
与本研究相似，2017年底J Clin Psychiatry报道焦虑性抑郁患者总体更难治，抑郁症状更严重，对治疗的应答更差，治疗应答所需时间较无焦虑症状者长2-4周，临床治愈所需要的时间也更长，治愈率更低。抑郁焦虑症状若未得到充分诊疗，可能对患者本人和家人均存在较大负面影响，社会心理功能、生活质量及工作社会适应能力也更差[1]。
目前抑郁症指南普遍缺乏针对焦虑性抑郁患者的治疗流程。美国北卡罗来纳大学Richard H. Weisler教授认为临床中一般采用SSRI或SNRI药物足程足量治疗，其后选择联合5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮等，或者进一步联用第二代抗精神病药（喹硫平、阿立哌唑、依匹哌唑，以及与氟西汀联用时的奥氮平）进行增效治疗。苯二氮䓬类药物也是较常见药物，但若患者存在PTSD症状，应避免使用，可能带来与创伤学习（learning）相关的问题。
艾司西酞普兰是西酞普兰的s-立体异构体，对5-HT转运体的结合更具选择性，而对于NE和DA的亲和力较弱，艾司西酞普兰临床使用中具有较好的抗抑郁疗效，由于药物靶点少，药物相互作用可能性少，影响患者依从性和满意度的不良反应也相对较少。STAR*D研究第一阶段，西酞普兰单药治疗12-14周焦虑性抑郁患者临床治愈率为22%，本研究中艾司西酞普兰24周临床治愈率达73.3%。CO-MED研究中抗抑郁药联合治疗（艾司西酞普兰+安非他酮缓释剂型或米氮平缓释剂型+文拉法辛治疗）疗效并不显著优于艾司西酞普兰单药治疗，联合用药副作用更多。精神药理学家S Preskorn教授认为，避免使用多作用靶点药物是减少药物相互作用的重要原则。
治疗过程应强调疗效评估，治疗过程中少数患者可能新发焦虑，或现有焦虑症状较前恶化，有可能是抗抑郁药的激活效应，也可能是抑郁症状改善后其焦虑症状的暴露，临床中要注意观察。
[1] Michael E. Thase, Richard H. Weisler, Madhukar H. Trivedi, J. Sloan Manning. Utilizing the DSM-5 Anxious Distress Specifier to Develop Treatment Strategies for Patients With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry. 2017;78(9):1351-1362.
往期回顾