汇总 | 糖尿病治疗策略

前言

近年来，我国糖尿病患病率持续增加。根据国际糖尿病联合会（IDF）发布的第九版糖尿病图集，2019年全球糖尿病患者人数估计为4.63亿，到2030年预计增至5.78亿，到2045年则预计增至7亿人。基于此，本文综述了糖尿病治疗药物的研究进展、发展趋势以及相关的纳米药物递送系统，旨在为抗糖尿病药物的临床应用提供参考。

(🔗复习：糖尿病药物百年变迁史)

2.糖尿病分型

根据世界卫生组织（WHO）的标准，糖尿病分为I型糖尿病（T1DM）和II型糖尿病（T2DM）、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。在中国，T2DM患者约占90%。

T1DM又称自身免疫性糖尿病，以胰腺β细胞功能受损致使胰岛素绝对缺乏为特征。T1DM病因不明，现普遍认为多基因与环境因素共同作用导致T1DM发生。针对T1DM的治疗应着重于重建胰腺β细胞的免疫耐受从而保护其功能。T2DM为非胰岛素依赖型糖尿病，异常的体内代谢过程导致骨骼肌、脂肪细胞和肝脏对葡萄糖的摄取和利用效率降低，从而发生以胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能受损为主的病理生理改变。对T2DM的治疗应侧重于提高靶细胞对胰岛素的敏感性并保护胰腺β细胞。β细胞的质量和功能与疾病发病机制间关联如图1所示。关于胰岛素，你了解多少呢？请点击往期推文进行回顾~（🔗复习：百年胰岛素）图1 胰腺β细胞质量和功能在T1DM(A)和T2DM(B)发病机制中的作用模型3. 药物治疗

目前，临床应用的糖尿病治疗药物主要包括胰岛素、胰岛素类似物、非胰岛素口服降糖药物以及基因药物。虽然药物治疗已取得长足发展，对新型降糖药物的探索也逐渐拓宽。然而，目前降糖药物的给药途径主要包括透皮给药、口服给药、经鼻给药与肺部给药，分别面临着相应的递送障碍。在这一背景下，纳米载体因能够增加药物稳定性、提高生物利用度、增加靶部位蓄积以及实现药物智能释放等优势，成为降糖药物递送的一种理想选择。（🔗复习：总结 | 蛋白胞内递送的纳米载体介绍）

3.1 糖尿病治疗药物

3.1.1 胰岛素和胰岛素类似物

目前，临床应用的糖尿病治疗药物主要包括胰岛素、胰岛素类似物、非胰岛素口服降糖药物以及基因药物。虽然药物治疗已取得长足发展，对新型降糖药物的探索也逐渐拓宽。然而，目前降糖药物的给药途径主要包括透皮给药、口服给药、经鼻给药与肺部给药，分别面临着相应的递送障碍。在这一背景下，纳米载体因其能够增加药物稳定性、提高生物利用度、增加靶部位蓄积以及实现药物智能释放等优势，成为降糖药物递送的一种理想选择。

3.1.2 非胰岛素降糖药

对于仅通过调整饮食与运动便可维持正常血糖水平的患者而言，包括双胍类、磺酰脲、噻唑烷二酮和格列奈在内的非胰岛素降糖药物可作为一线治疗药物。许多新开发的药物也十分具有前景，包括二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等。此外，游离脂肪酸受体1激动剂、葡萄糖激酶激动剂和蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂也处于研究阶段。

根据非胰岛素药物的作用机制，可将其分为胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂和葡萄糖调节剂这几种类型。
1）胰岛素增敏剂。AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）参与调节胞内能量代谢平衡，并能够改善胰岛素抵抗，可作为T2DM的潜在治疗靶点。近年来，处于研究阶段的AMPK直接激动剂主要包括格列明、O-304和KU5039等。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一种胞内PTP，主要通过影响胰腺β细胞、瘦素信号转导及内质网应激来调节血糖水平，是糖尿病治疗中效果较为理想的治疗靶点。对此二者而言，如何提高治疗选择性与特异性有望成为下一研究热点。
2）胰岛素促分泌剂。游离脂肪酸受体-1（FFAR-1）又称G蛋白偶联受体40（GPR40），主要分为四类：噻唑衍生物、苯氧乙酰胺衍生物、丙酸衍生物和吡咯类似物。GPR40激活后能够刺激肠促胰岛素分泌并激活胰高血糖素样肽（GLP-1）受体，从而间接促进胰岛素分泌，是一个副作用较小的治疗靶点。GLP-1能够通过多种机制发挥糖尿病治疗作用（图2）。目前，应用于临床的GLP-1受体激动剂大多为注射剂，主要包括短效制剂利拉鲁肽、苯那鲁肽和长效制剂阿比鲁泰、索马鲁肽等。二肽基肽酶-4（DPP-4）能够灭活多种包含CD26靶序列的肽段，如GLP-1。DPP-4抑制剂主要包括西格列汀、沙格列汀等，是一种新型降糖药，能够在大幅降低DPP-4血浆活性的同时提高GLP-1水平，从而增强GLP-1降血糖作用。
图2 GLP-1介导的胰腺β细胞分泌胰岛素过程

3）葡萄糖调节剂

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收而使多余的葡萄糖随尿液排出，进而使血糖恢复正常。同时，这些抑制剂不会作用于胰腺细胞或肠细胞，能够对胰腺β细胞的功能起到保护作用。目前，上市的SGLT-2抑制剂包括达利酮、恩格列奈、鲁格列汀、卡利酮、依格列酮等。过量的糖皮质激素会导致胰岛素抵抗，并减少细胞对葡萄糖的摄取而促进糖异生，最终致使血糖水平异常。11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）分为11β-HSD1和11β-HSD2两个亚型，主要催化生物活性与惰性糖皮质激素之间的转换。基于此，11β-HSD1抑制剂能够用于降低糖皮质激素的激活水平，从而促进机体血糖情况恢复正常。
3.1.3 基因药物及主要治疗手段

常规药物治疗治标不治本，各种并发症仍不可避免。基因治疗则直指疾病起因，通过一定方式将正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷。因此，基因治疗有望从根本上逆转糖尿病病况。基因药物主要包括DNA、小干扰RNA（siRNA）、mRNA、microRNA以及反义核酸，基因治疗手段主要包括基因替换治疗、免疫基因治疗与调节基因治疗。

1）基因替换治疗。T1DM和T2DM患者均出现不同程度的胰腺细胞损伤。研究发现，非β细胞也具备胰岛素分泌能力（图3），因此，可替代受损β细胞来纠正胰岛素合成与分泌不足的情况。

图3 产生治疗性转基因胰岛素用于T1DM的基因替换治疗

2）免疫基因治疗。免疫基因治疗通常应用于期T1DM患者。鉴于T1DM复杂的自身免疫机制涉及多种细胞与信号通路，目前的研究试图通过转导靶基因，从而阻断或逆转自身免疫应答过程。免疫干预能够保护胰岛细胞的功能，减少患者对胰岛素的依赖。3）调节基因治疗。研究表明，有几十种细胞因子参与胰腺β细胞的生成与成熟、胰岛素的合成与分泌过程且各基因的表达、各蛋白质的激活与失活均受到精确调控。基于此，研究人员试图将编码相关细胞因子的基因转移到生物体内，从而促进胰岛素正常分泌并维持血糖稳态。3.2 糖尿病药物纳米递送系统

目前，关于糖尿病治疗药物与相关递送系统的研究仍存在较大发展空间。首先，药物在生理条件下不够稳定，导致靶部位富集浓度低；其次，常规剂型难以根据葡萄糖浓度灵活调整药物释放，从而引发较高的低血糖风险；此外，靶细胞摄取效率低、血浆半衰期短、治疗窗狭窄、生物利用度低以及患者依从性差等问题也亟需解决。

表1列举了部分用于糖尿病治疗的纳米药物递送系统，并对其体内功能进行了总结。大体而言：
1)   纳米载体能够作为智能的自动化系统模拟内源性胰岛素递送，并对外部信号作出非线性响应，从而降低低血糖风险；2)   纳米载体能够更加精确地将药物递送至靶点，并于靶点处进行持续控制性释药，从而产生高效低毒的治疗效果；3)   纳米载体还具有保护药物免受酶降解、克服体内生物屏障和提高生物利用度等优势。
表1 用于糖尿病治疗的纳米药物递送系统3.2.1 纳米脂质体

脂质体是由脂质自组装形成的单层或多层囊泡，其亲水内核或疏水脂质层均可以用于负载药物，其囊泡表面也可结合药物。脂质体具有生物相容性与生物降解性好、免疫原性低、能够抗酶降解以及细胞靶向性强等优势，在药物递送领域应用前景广阔。

3.2.2 聚合物纳米球/纳米胶囊

北卡罗莱纳大学的Yu等人于2017年报道了一种新型无痛微针阵列贴片。具体而言，具有缺氧及H2O2双敏感特性的嵌段共聚物通过自组装实现胰岛素的负载，从而用于葡萄糖响应性胰岛素递送。（图4）

图4 新型微针阵列贴片用于葡萄糖响应型胰岛素递送3.2.3 聚合物纳米凝胶

负载抗糖尿病药物的智能水凝胶能够对pH和温度发生响应而膨胀或收缩，从而由“关闭”状态转变为“打开”状态。麻省理工学院的Gu等人于2013年报道了一种具有质子海绵效应的可注射纳米凝胶作为闭环式胰岛素递送系统，以葡萄糖响应的方式释放胰岛素（图5）。具体而言，每个微凝胶由pH响应性聚合物基质、含有葡萄糖氧化酶（GOx）与过氧化氢酶（CAT）的纳米胶囊以及人重组胰岛素构成。GOx可与胞内葡萄糖和氧气（O2）反应生成过氧化氢（H2O2）和葡萄糖酸而改变环境pH，CAT用于产生O2从而促进GOx的催化作用并耗竭H2O2。纳米凝胶遇葡萄糖发生膨胀使聚合物解离，从而触发胰岛素释放。此外，酸性环境能够增加胰岛素溶解度，这进一步增加了胰岛素的释放速率。值得一提的是，该系统释药行为可逆，在正常血糖条件下，微凝胶能够发生收缩而使胰岛素停止释放。

图5 具有质子海绵效应的可注射纳米凝胶用于胰岛素的闭环递送和释放总结和展望

基于发病机制的复杂性，对糖尿病的认识和对治疗策略的探索经历了漫长的阶段。目前，糖尿病发病机制尚未完全研明，且血糖调节是一种涉及多器官、多激素、多种信号通路的复杂过程，因此，在降糖药物的研究中，进一步研明靶点间相互作用机制、明确可能出现的药物不良反应是十分必要的。

同时，糖尿病的临床治疗还应充分考虑患者在发病机制、体质与适应性方面存在的个体差异，通过“个性化诊疗”实现患者综合获益的最大化。此外，糖尿病治疗的“五驾马车”是目前公认的有效治疗手段，这“五驾马车”分别是糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、药物治疗以及自我血糖监测。总结而言，将患者的自我管理与药物治疗相结合，是糖尿病治疗的关键所在。
参考文献：[1] Yu J, QianC, Zhang Y, et al. Hypoxia and H2O2 dual-sensitive vesicles for enhancedglucose-responsive insulin delivery[J]. Nano letters, 2017, 17(2): 733-739.[2] Gu Z, DangT T, Ma M, et al. Glucose-responsive microgels integrated with enzyme nanocapsulesfor closed-loop insulin delivery[J]. ACS nano, 2013, 7(8): 6758-6766.

编辑人：💧Transparent

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