C反应蛋白新应用：预测抑郁症状严重程度 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了中山大学附属第八医院 毕波、汕头市第四人民医院 张剑辉、武汉钢铁集团公司第二职工医院 徐英及北京大学第六医院 蒲城城四位医生，针对一项探讨C-反应蛋白与抑郁严重度及特定抑郁症状相关性的研究进行点评。
研究证实，炎症与抑郁症相关。例如，C-反应蛋白（CRP）水平的升高与抑郁症进展及抗抑郁药治疗反应（包括迁延为难治性）有关。CRP是一种非特异性急性期蛋白，其水平随着全身性炎症而升高。基于这些发现，有学者提出CRP可作为抗抑郁治疗应答的差异性预测因子，且抗炎药可能在CRP水平升高的个体中产生抗抑郁治疗的效果。
目前，仅少数临床研究针对情感障碍患者考察了促炎标志物与情绪症状的严重程度和特定症状的相关性，且局限于特定人群，进而影响了结果的外推性；此外，针对抑郁症患者开展的相关临床试验也未探讨不同性别对结果的影响。 为此，来自丹麦的Köhler-Forsberg O等进行了一项研究，旨在考察CRP水平与总体抑郁症的严重程度（包括特定抑郁症状）的相关性，并研究潜在的性别差异。研究发表于Brain Behav Immun.（影响因子 6.306）。
该研究纳入来自GENDEP（基于基因组学的抗抑郁药物治疗）研究的231名抑郁症患者，基线时评估了高灵敏度CRP（Hs-CRP）水平，并采用蒙哥马利-艾森贝格抑郁量表（MADRS）评估精神病理学指标。校正年龄、性别、抗炎及精神药物治疗、BMI、吸烟、炎性疾病及入组中心等因素后，研究者采用线性回归分析探讨了基线CRP水平与MADRS严重程度及具体症状的相关性。
主要研究结果显示：
1. CRP水平和抑郁症严重程度
CRP水平越高与总体MADRS症状严重程度更高显著相关（p = 0.02）。CRP <1 mg/L的患者（n=131）平均MADRS为29.6分（SD = 6.4），而CRP为7-10 mg/L的患者（n=7）平均MADRS为35分（SD = 10.8）。
图1 基线不同CRP水平、不同性别患者的MADRS得分
在女性患者（n=142）中，CRP的自然对数（lnCRP）增大与MADRS评分更高显著相关（p = 0.02），但在男性（n=89）中不相关（p = 0.68）。
2. CRP水平与特定抑郁症状
对于整体样本而言，lnCRP每增加1个标准差，观察到的心境（p = 0.03）和兴趣-活动（p = 0.01）的症状严重程度显著增加，认知症状（p = 0.09）、植物神经症状（p = 0.13）和自杀倾向（p = 0.13）也呈现增加趋势，但未达到统计学意义。
在女性中，lnCRP每增加1个标准差，观察到的心境（p = 0.003）、认知症状（p = 0.01）、兴趣-活动（p = 0.02）和自杀倾向（p = 0.05）的症状严重程度也显著增加，而在男性中无上述显著相关性。
表1 线性回归分析：lnCRP增加与特定情绪症状之间的相关性
基于上述结果，研究者指出，慢性低度炎症可能与某种抑郁症亚型及特定抑郁症状相关，且可能存在性别差异。更重要的是，与其他潜在的生物标志物相比，CRP是日常临床工作中最常用的血液检测指标之一，且价格低廉，临床应用前景更为明朗。
文献索引：Köhler-Forsberg O, Buttenschøn HN, Tansey KE, et al. Association between reactive protein (CRP) with depression symptom severity and specificdepressive symptoms in major depression.Brain Behav Immun. 2017 May;62:344-350. doi: 10.1016/j.bbi.2017.02.020.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
近年来越来越多的研究发现免疫异常在抑郁发生中的重要作用，免疫系统会因慢性应激产生免疫应答，尤其在抑郁障碍的患者中，机体内在免疫系统会出现功能异常。研究发现，抑郁患者的急性期蛋白、趋化因子、黏附分子及其它的炎性介质水平升高，同时部分免疫细胞，如单核细胞及中性粒细胞计数增加。
C-反应蛋白（CRP）是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，它能激活补体和加强吞噬细胞的吞噬而起调理作用，清除入侵机体的病原微生物和损伤，坏死，凋亡的组织细胞。有学者提出C-反应蛋白水平的升高与抑郁症状，以及病人对抗抑郁药的应答有关，CRP可作为抗抑郁治疗应答差异性的预测因子。本研究发现CRP水平与抑郁障碍总体的严重程度之间的相关性，并且这种相关存在潜在的性别差异。
笔者认为炎性反应贯穿抑郁发生的始终，影响与抑郁发生的相关神经递质的信号传递，影响神经递质的生成、代谢和传导，最终影响情绪调节。炎性细胞因子通过下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴影响情绪调节，糖皮质激素信号通路异常参与了抑郁障碍的发生。同时研究发现，抗炎药物能明显缓解疾病伴随的抑郁症状。顾有学者将抗炎药物作为治疗抑郁症的辅助手段，亦取得了较好的疗效。多数对改善炎性反应有效的治疗手段在缓解抑郁方面亦有效果，同时，已经有前瞻性研究通过炎性反应标记物来预测抑郁治疗的疗效，发现部分炎性细胞因子可作为评价抑郁症预后的可靠指标。
炎性反应与抑郁的发生、发展及预后均有联系，通过对炎性反应的易感因素进行干预，在整个治疗过程中定期检测炎性标记物水平，为有效预防抑郁发生，及时调整抗抑郁治疗方案，有效评估预后提供了全新且有效的方法，有一定的临床意义。
抑郁症患者体内炎性标志物（如C反应蛋白，CRP）水平显著高于一般人群，对于这一点已有广泛共识。临床中，CRP已成为公认的直接致病因素，因为它能诱发心血管病症，与动脉粥样硬化病理学变化的进展、演变与出现都有着非常密切的关系，该指标水平异常增高提示较高的心血管病风险。抑郁症患者本身已经存在生活方式不良及社会心理因素等高危因素，可能会加快心血管病症的发生，值得关注。
另有研究报道指出，他汀类药物或可降低CRP水平。给予抑郁症患者他汀类药物治疗时，其CRP水平与抑郁严重程度不存在相关性；若不采取他汀类药物治疗，那么CRP水平和抑郁严重度之间则呈现明显的相关性。
基于多项研究证据，检测抑郁症患者的CRP水平有望指导临床诊疗，而抗炎治疗也可能成为抗抑郁治疗的重要靶点或组成部分，但仍需进一步探索。
从抑郁症发病机制来看，抑郁症是一种遗传相关性疾病，遗传在其中的贡献度约为百分之四、五十。抑郁症同样是一种应激相关性疾病，研究已证实炎症与抑郁症的相关性。近期发表的大规模研究也显示，抗炎药物可在群体层面上降低抑郁发病风险。事实上，抗炎治疗有望在抑郁症包括难治性抑郁的治疗中发挥重要角色。
众所周知，高质量的研究并不能完全代表临床实践。一方面，被选入研究的对象一般都是并不非常严重且能配合的适合研究的患者，这些因素会对结果会产生一定的影响；另一方面，临床医生对量表的评定也容易带有个体偏好等主观因素。然而，研究和临床这两者仍可以互为借鉴、互相促进。对于精神科临床医师而言，此类研究可能在短期内难以转化进入临床引用，但却具有一定的启发价值。我们可以结合实际情况开展此方面的研究，为抑郁症治疗开辟新的方向。
精神科的临床诊疗过程一直被各界质疑「存在过多的主观性」，于是随着各种研究技术的发展、生物精神病学的兴起，精神科医生也渴望得到能够应用于临床的客观性诊断和个体化治疗指标。早在2016年美国精神医学学会（APA）年会上，就有研究者提出6个生物标记物（包括载脂蛋白 D、载脂蛋白 B、维生素 D 结合蛋白、血浆铜蓝蛋白、角蛋白、肌动蛋白抑制蛋白 -1）的复合效应对重性抑郁障碍的诊断敏感度和特异度可以分别达到67%、69%。这让临床医生对未来的精神障碍客观化充满了期待。
抑郁障碍的生物标记物研究在基因组学、蛋白组学、炎症因子、脑影像学等多个领域均有不同发现，但一个理想的生物学标记物需要达到几个方面的要求：敏感度和特异度高、无创或少创、容易操作、价格不贵、报告快速、标准化和可重复，因此部分研究者开始关注C-反应蛋白（CRP）水平的升高与抑郁障碍之间的关系。
Ole等在Brain, Behavior, and Immunity上发表的这篇文章里，通过分析231名抑郁障碍患者中CRP水平与蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评估的抑郁症状严重程度之间的相关性，发现女性患者中CRP的自然对数（lnCRP）与MADRS得分存在正相关，lnCRP每增加1个标准差，心境低落、认知症状、兴趣活动和自杀倾向的症状严重程度也显著增加。提示慢性低度炎症可能与某种抑郁症亚型有关。
既往已经有不少研究显示CRP在多种精神障碍，包括精神分裂症、抑郁障碍等，均有升高的表现，但我们尚不清楚CRP与精神分裂症和抑郁障碍之间的关系，究竟有何进一步的差异。我们亦不清楚，对于男性患者和女性患者，对于儿童、成人和老年患者，这种关系是否是稳定的。因此，在疾病亚型中进一步研究CRP与诊断和治疗的关系，才会更有意义。如果CRP在所有的精神障碍中都有升高，这样对于鉴别诊断的临床意义就变得非常有限。
无论是在精神分裂症的防治指南中还是在抑郁障碍的防治指南中，都有推荐在难治性病例中尝试使用非甾体类抗炎药的循证依据，但临床医生尚不清楚，究竟哪些抑郁障碍的患者适合接受非甾体类抗炎药治疗，炎性因子水平升高可能是一小部分精神分裂症和抑郁障碍患者的共同的下游表现。因此，我们需要弄清楚，CRP究竟跟哪一部分抑郁障碍有关，然后，两者之间是什么关系。在我们进一步厘清抑郁障碍的各种亚型之前，这些生物标记物（包括CRP）的临床应用前景并不明朗。
虽然DSM-5和ICD-11中逐渐淡化了各种精神障碍的分型，但这主要是从临床操作的角度出发，并非是说精神障碍的亚型研究不再重要。相反，我们如果要进一步提高精神科临床诊疗水平的话，对于疾病亚型的探索和确定是关键一环，只有越过这一环之后，才能明晰生物学标记物在精神科临床客观性诊断和个体化治疗中的意义。
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