[第72期专访]中山大学颜光美: M1溶瘤病毒可跨越血脑屏障且对胶质瘤干细胞杀伤高度敏感 争取明年临床试验

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[第72期专访]中山大学颜光美: M1溶瘤病毒可跨越血脑屏障且对胶质瘤干细胞杀伤高度敏感争取明年临床试验

Original 2017-10-07 更多资讯▶ 神外前沿

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8月26日，由广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会等主办、广东三九脑科医院承办的2017年广东省神经肿瘤年会召开，（日程详见[最新日程]2017年广东省神经肿瘤年会 | 8月25-26日广州）

中山大学颜光美教授在本次大会上做学术报告《新型溶瘤病毒M1的抗胶质瘤作用》，首次披露了M1在胶质瘤治疗中的应用前景。演讲结束之后，颜光美教授接受了《神外前沿》的专访。

访谈要点

神外前沿：目前您进行的溶瘤病毒研究从对胶质瘤的研究起步，但最后发现对一些体部肿瘤更具敏感性，那么现在回头看来，溶瘤病毒疗法对胶质瘤的治疗还有没有价值？

颜光美：有很大的价值。十年前2007年开始做溶瘤病毒研究的时候，我们只专注于做胶质瘤的研究，当时我们所在的单位就叫神经科学中心。神经科学最重要的几种研究中，有一个很大的方向是神经保护，我们专注于神经元的研究，后来又发现胶质细胞也很重要，就开始做胶质细胞的研究，而胶质细胞是可以发生恶性胶质瘤的，所以我们就做了恶性胶质瘤的研究。

在研究过程当中，我们第一次发现了M1溶瘤病毒的作用，能够杀灭大鼠的恶性胶质瘤细胞。后来随着研究的深入，发现也能杀灭人类的恶性胶质瘤细胞，再后来又扩大筛选谱去看，发现可以杀灭人类身上的十几种癌细胞，而且这种杀灭是有选择性的，包括肝癌，膀胱癌，肠癌，鼻咽癌，乳腺癌等，这些恶性肿瘤比恶性胶质瘤还要更敏感。

恶性胶质瘤在这十几种肿瘤的敏感性中处于中度敏感的状态，但非常有价值的是，M1溶瘤病毒能够非常容易地通过血脑屏障，因为M1溶瘤病毒本质上是一个亲神经的病毒。另外一个优点是M1溶瘤病毒对胶质瘤的干细胞的杀伤是特别敏感的，完全达到高敏感的状态。

胶质瘤治疗上最大一个难点就是很容易复发，可以说复发是致命性因素。现在有一种说法认为复发和胶质瘤的干细胞有很大的关系。所以现在发现M1溶瘤病毒溶瘤病毒对胶质瘤的干细胞有特别好的敏感性，这是令人兴奋的。

神外前沿：现在还是实验室中的细胞实验状态下的结论？

颜光美：对，所以现在还需要进一步的实验，今天（2017年8月25日的广东省神经外科年会，编者注）是我第一次就M1溶瘤病毒病毒对胶质瘤作用做的报告。我们有一个论文应该很快就会在美国一个权威的杂志上发表了。

神外前沿：M1溶瘤病毒对胶质瘤干细胞的作用，在动物实验上做了吗？

颜光美：动物实验上没做。

神外前沿：穿越血脑屏障已经做了动物试验？

颜光美：对，这个做过很多，而且可以通过静脉注射穿越血脑屏障。胶质瘤有一个特点，就是一般情况下是局限在颅内里面不转移的。尽管过去20年胶质瘤的治疗进展缓慢，但胶质瘤本身这种特点，我还是有点理由相信，如果随着溶瘤病毒研究在临床实验上有效的话，胶质瘤的治疗有可能出现比较重要的变化。

神外前沿：大家比较关注M1溶瘤病毒什么时候能够进入人体的临床实验阶段？

颜光美：我们现在已经解决了整个产业化过程中那些重要的技术关键，比如溶瘤病毒的大规模发酵制造，我们现在已经没有问题了，而且是合格的病毒。

另外是溶瘤病毒的分离纯化，这是整个溶瘤病毒生产中间最核心的技术，我们也已经完全突破了，而且是我们自己摸索出来的工艺解决的。现在我们M1溶瘤病毒的回收率和活性的保持，都在下一步的文献报道中，我们是非常欣喜的。

还有一个技术关键，要做成一个比较方便给药的剂型，那么我们把冰冻干燥制剂，就是冷冻干燥注射的粉针，我们已经完全解决了。

所以，整体上的技术开发的关键技术，已经完全解决了，我们现在争取的时间点就是希望在2018年，也就是在明年年底以前能够申报临床实验。

一旦获得临床批件的话，因为中国病例资源的丰富程度，加上M1溶瘤病毒治疗的广普性，再加上我们已经有了分子标注，在此基础上我们就可以进行个体化诊断和精准治疗，这是M1溶瘤病毒一个非常大的优点。另外，我们的给药方式是冻干粉静脉注射的，这是运输储存注射上最方便的这种剂型。

神外前沿：这是免疫治疗还是药品？

颜光美：我们做的是生物药，是一类生物制品。

神外前沿：精准治疗是根据分子病理?

颜光美：对，根据分子标志物。我们是做一个免疫组化看表达量的高低，不管是不是突变了，因为标志物的表达量的高低将对疗效有很大的影响。

神外前沿：对病人来说，这个检测成本很大吗？

颜光美：不大，就是个伴随诊断，现在伴随诊断现在做的最好的是乳腺癌的赫赛汀的伴随诊断。

神外前沿：您预期哪些类型的胶质瘤，会有比较好的效果？

颜光美：现在胶质瘤上我们没有做过百分比，但是用我们的诊断方法进行筛查的1600多例临床病例中，我们这个生物标志物在50－70%的肝癌，61%的膀胱癌，52%的结直肠癌，70%左右的乳腺癌，72%到77%之间的鼻咽癌上，是适合使用M1溶瘤病毒去治疗的。

神外前沿：能够穿越血脑屏障的药像替莫唑胺之类的，只是治疗颅内的肿瘤，体部的就治疗不了了，为什么M1溶瘤病毒既能穿越血脑屏障，也能治疗体部的肿瘤呢？或者说能治疗体部的药物，在脑部还有没有效果？

颜光美：这个没有必然联系，一般情况下说穿越血脑屏障的药物要有很好的脂溶性。M1溶瘤病毒是活的，是真正的生物药，会通过细胞里面主动穿过去。

神外前沿：您说的希望明年年底前申请的临床试验，包括胶质瘤这个疾病吗？

颜光美：包括，因为我们做了一些胶质瘤的病理标本去看，其标志物也是符合我们要求的，所以这是一个机会，而且我们今年发现越高级别的胶质瘤使用M1溶瘤病毒治疗的理由很更充足。

神外前沿：效果可能会更好？

颜光美：只能说可能和提示有这种机会，因为我们才刚刚做动物实验。

神外前沿：现在这个你接触临床的胶质瘤医生，他对这个药有什么疑问或者希望吗？

颜光美：医生很急切的盼望有一些新的治疗手段，因为胶质瘤太束手无策了。

神外前沿：免疫治疗胶质瘤大家很看好，现在您做的M1溶瘤病毒和CAR-T等本质上有什么区别没有？

颜光美：有很大的区别，溶瘤病毒疗法既包括免疫疗法，可以激活体内的免疫反应，同时溶瘤病毒也等于是基因治疗，可以带进去外面的基因，就像CAR-T一样，同时溶瘤病毒还是一个活的东西。

现在知道的那些靶向分子和以前的细胞毒性的小分子，它们一个共同的特点就是药是死的，而肿瘤是活的，而且是高度活跃和多变的。所以用不变去应变，其前景一定不是光明的。

溶瘤病毒本身是个活的东西，也在变，会变的慢慢适应肿瘤细胞，还可以追杀它们。

所以我觉得区别就在这里，溶瘤病毒包括了基因治疗、免疫治疗、和靶向治疗的特点，而且溶瘤病毒是高度靶向，所以我觉得未来应该有一些希望。

受访者简介

颜光美，中山医学院药理学教授、博士生导师，历任中山大学副校长。1989年获得中山医科大学的博士学位；1991年赴美国国立卫生研究院精神卫生研究所（NIMH/NIH)进行博士后工作；1994年作为客座科学家在美国礼来公司中枢神经系统研究所及美国印第安那大学药理和毒理系工作；1996年回国担任中山医科大学药理教研室教授和副校长；2001年担任中山大学副校长。颜光美教授的实验室主要从事神经科学的研究，特别专长于用包括灵长类在内的动物模型研究缺血缺氧性脑损伤的分子遗传学机制和进行药物开发。同时也从事脑肿瘤治疗新方法的研究，包括诱导分化治疗和溶瘤治疗。

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