细胞治疗赛道火热，为什么都在下注CAR-T？
作者|高禾投资研究中心
来源|高禾投资（ID : GHICapital）
导读
2020年7月24日，Car-T新药Tecartus正式获得美国FDA批准上市，这是自Novartis（诺华）的Kamriah及Kite（凯特）的Yescarta上市以来，时隔三年，全球首个获批的Car-T新药。
2016年，魏则西事件使细胞免疫治疗技术走上了舆论的风口浪尖。作为有望攻克癌症的技术之一，细胞免疫治疗自诞生以来便备受关注。随着2017年，以来国家政策逐步放开，细胞免疫治疗技术有望焕发第二春。
我国肿瘤细胞免疫治疗的市场需求是巨大的。目前每年新发肿瘤病例超过300万例，占全球总数的两成，平均每天确诊8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。如果其中10%的病人采用免疫细胞治疗，则会有30万人的市场容量。
高禾投资研究中心测算认为，参考目前上市的几种细胞免疫治疗产品的价格，保守估计平均每个患者每年需花费30万元，则至少有900亿的市场规模有待挖掘，行业前景十分广阔。
至今，国内仍未有一款获批上市的细胞免疫治疗产品。
哪家公司的产品将会第一个获批上市？
实体瘤领域是否依旧难以攻克？
行业的竞争情况究竟如何？
请看，今天的
细胞治疗赛道火热，为什么都在下注CAR-T？
一、中国细胞免疫治疗行业综述
（一）细胞免疫治疗概念
1. 定义
细胞免疫治疗是一种将免疫细胞（多数为T细胞）给予患者以治疗血液癌症及实体瘤的免疫疗法。T细胞通常取自患者自身的血液或肿瘤组织，在实验室中大量扩增，然后回输给患者以帮助免疫系统杀死肿瘤细胞。
下图说明细胞免疫治疗产品的简化生产流程：
来源：永泰生物招股说明书、高禾投资研究中心
2. 分类
作为被动免疫疗法，细胞免疫治疗可分为非基因改造及基因改造的细胞产品。主要有活化的自体淋巴细胞、CIK、TIL、CAR-T、TCR-T物种治疗方法。其中CAR-T疗法和TCR-T疗法近两年备受关注。下表载列不同类型细胞免疫治疗的比较：
来源：永泰生物招股说明书、高禾投资研究中心
下面将根据代次依次列示不同疗法的优缺点。可以看到，作为第六代细胞免疫疗法的CAR-T疗法特异性和持久性都较为出众，对实体瘤的攻克仍是该疗法的一大难题。
来源：转化医学网、高禾投资研究中心
3. 优势
（1）特异性
细胞免疫治疗激活T细胞靶向特定肿瘤抗原。部分活化的T细胞分化为受体细胞直接或间接杀死肿瘤细胞，而部分还可以促进B细胞分化成产生抗体的浆细胞。
（2）适应性
每名患者中的肿瘤细胞会经常出现突变，导致免疫系统和靶向治疗的逃避机制。然而，患者的免疫系统能够针对突变抗原产生数量有限的T细胞和B细胞。这些免疫细胞可以在体外被激活和扩增，然后注回患者，从而有效杀死突变的肿瘤细胞。在细胞免疫疗法中，肿瘤抗原将会在T细胞杀死肿瘤细胞后释放，肿瘤抗原从而能激活更多T细胞和B细胞杀死突变的肿瘤细胞。
（3）持久性
细胞免疫治疗能刺激身体的免疫记忆，延长免疫系统的抗肿瘤反应。部分活化的免疫细胞成为记忆细胞，可以维持抗原的特异性识别能力并在随后的抗原入侵期间清除病变细胞。因此，相较于传统治疗，癌症免疫治疗的持久性在预防肿瘤复发方面具有显著优势。
（二）细胞免疫治疗行业发展历程
1997年以来，全球已经有几十种细胞治疗产品获批上市，用于治疗多种疾病。以下根据FDA等公开资料盘点了获批上市的治疗产品以及适用范围。在目前最热门的CAR-T疗法中，仅有三款产品获FDA审批上市，分别为诺华的Kamriah和Kite的Yescarta以及Tecartuas。
虽然细胞免疫治疗近年来受到较大关注，但是至今我国还没有相关经药监局批准上市的产品。行业整体仍处于试验研究和布局发展阶段。有待进一步实现标准化，规模化。
截止目前，Yescarta和Kymriah尚未在中国获批上市，不过，负责Yescarta在中国产业化的复星凯特公司（复星与凯特合资企业）已于2018年9月获得国家药品监督管理局关于同意Yescarta用于复发难治性大B细胞淋巴瘤治疗的临床试验的批准；目前，复兴凯特已经提交了Yescarta在国内上市申请（NDA），有望成为首个中国获批上市的Car-T产品。Tecartus也将由复星凯特负责在中国落地。
来源：博雅干细胞、高禾投资研究中心
（三）中国细胞免疫治疗行业市场规模
根据弗若斯特沙利文报告，中国的细胞免疫治疗产品市场规模预计于2021年至2023年由人民币13亿元升至人民币102亿元，年复合增长率为181.5%。随着细胞免疫治疗产品的获批，市场预计2030年达人民币584亿元，2023年-2030年的年复合增长率为28.3%。
来源：永泰生物招股说明书、弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
我国肿瘤细胞免疫治疗的市场需求是巨大的。目前每年新发肿瘤病例超过300万例，占全球总数的两成，平均每天确诊8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。如果其中10%的病人采用免疫细胞治疗，则会有30万人的市场容量。高禾投资研究中心测算认为，参考目前上市的几种细胞免疫治疗产品的价格，保守估计平均每个患者每年需花费30万元，则至少有900亿的市场规模有待挖掘，行业前景十分广阔。
（四）中国细胞免疫治疗行业产业链分析
细胞免疫治疗行业的产业链包括上游的细胞存储、中游的细胞技术研发以及下游的细胞诊疗。我国近年来细胞免疫治疗发展迅猛，但是技术相对还不够成熟，主要产业链为上游的细胞存储以及中游较为粗犷的细胞免疫疗法，包括免疫细胞移植的抗癌、保健以及美容业。
1. 上游分析
细胞存储又称之为“细胞银行”，是细胞治疗行业最基础、最前端的业务，更是细胞治疗行业的资源库。因为入行“门槛”较低，一些公司把这一领域作为入行的切入点。国内代表公司有：开能环保、冠昊生物、中源协和等。
2. 中游分析
中游企业从事细胞的增殖、细胞制剂研发，并未科研组织和个人提供细胞，从而用于疾病的发病机制研究和新药研发。他们的盈利模式主要是向医院提供细胞技术体系来收取服务费和专利费，或者是为患者提供个体化治疗，再按一定的比例和医疗机构分享治疗费用。
国外代表公司有：Juno、Kite、诺华、辉瑞、梯瓦、罗氏等。国内代表公司有：中源协和、西比曼、合一康、博生吉、安科生物、源正细胞。
3. 下游分析
细胞免疫治疗产业链的下游——细胞诊疗，实施主体为三甲医院；开展下游产业的模式一般有两种：一种为三甲医院自行开展此业务，另一种为三甲医院和企业合作，企业提供技术服务和技术支持，医院提供临床平台进而实施治疗行为。
二、中国细胞免疫治疗行业驱动因素分析
（一）不断扩大的癌症患者群
不断增加的癌症患病率，特别是未接受过治疗的早期患者，将推动中国细胞免疫治疗的发展。新增的癌症患者病例一直稳定增加，于2018年总共达到4,285,000例。然而，治疗选择对不断扩大的患者群而言仍然有限。细胞免疫治疗能够解决未满足的临床需求，具有卓越疗效和较轻副作用，将于中国市场呈现重大市场机遇。此外，随着对癌症实行早期检查及诊断，更多早期患者可被诊断并接受治疗。
来源：弗若斯特沙利文、高禾投资研究中心
（二）日益提高的负担能力
中国居民的可支配收入在过去5年迅速增长，从2014年人民币20,167元增加到2018年人民币28,228元。预计未来将进一步增加，这将提高患者的支付意愿和能力。此外国家医保目录已采用价格谈判并实施两轮转换，囊括逾30种抗癌药物，这显示了日后细胞免疫治疗加入国家医保目录的机会。
来源：国家统计局、高禾投资研究中心
（三）利好的政策
国家药品监督管理局已刊登了细胞治疗临床试验指南，并于2018年7月颁布了利好的政策，包括鼓励创新药物批准和审查以及默示许可制度。默示许可制度指在提交IND申请起计60日内并无收到药品审评中心的否定或质疑意见，申请人可按照提交的临床方案开展药物临床试验。因此，截至2020年4月，共有17款细胞治疗产品获得默示许可。其中9款细胞治疗产品已开始临床试验。
三、中国细胞免疫治疗行业制约因素分析
（一） 血液瘤隐形的红海市场，赛道竞争异常激烈
虽然细胞免疫治疗产品至今未获得CFDA的上市许可，但是由于该项技术疗效较好，应用前景广阔，因此国内多家公司早已开启了细胞免疫治疗产品的布局。仅进入临床试验的产品就有15款。更是有大量的公司正在前期的研发进程中。除了国内企业，国际企业同样加入该赛道，吉利德、诺华等纷纷布局细胞免疫治疗领域。并且目前来看，吉利德的CAR-T产品很有可能成为国内第一个获批上市的细胞免疫治疗产品。
国内目前进入临床的产品，绝大部分是治疗血液瘤的，治疗实体瘤的细胞免疫产品却少有布局。并且大部分企业集中在CAR-T的CD19靶点，在血液瘤赛道尤其是CAR-T的CD19赛道，已经是红海市场。
（二）成本管控难度大
以CAR-T疗法为例，当前已上市的几款CAR-T产品均属于自体疗法，“量身定制”的患者特异性药品大大增加了成本的支出，这也是目前产品定价高昂的主要原因，这也大大阻碍了市场进一步扩张。如何能让患者承担得起费用，不仅仅是政府需要考虑的，还需要公司从成本端，技术端继续努力。为了解决这些问题，已经有多家研究机构和医药公司正在推动下一代疗法的开发，例如通用CAR-T疗法等，这些疗法可以大大降低产品的成本。
四、中国细胞免疫治疗行业相关政策分析
中国在细胞免疫治疗方面拥有约20年经验。虽然细胞免疫治疗首创于2000年之前，但是细胞免疫治疗的法规中存在长期盲点，因此阻碍了相关产业的标准化和推广。2016年发生的魏则西事件是监管不足的典型体现，严格的政策在随后制定。根据弗若斯特沙利文的资料，随着法规于2016年后完善，细胞免疫治疗行业已作好渐进发展的准备。尤其是进入2019年，在监管趋于完善的情况下，国家的各项政策都体现了对于细胞免疫治疗的大力支持。
来源：永泰生物招股说明书、高禾投资研究中心
来源：吉源生物公司官网、高禾投资研究中心
五、中国细胞免疫治疗行业发展趋势分析
（一）探索更多适应症，发展对于实体瘤的细胞免疫治疗技术
CAR-T细胞疗法在治疗白血病中的成功引起了对用于治疗实体瘤的细胞免疫疗法的发展的关注。预计这将吸引更多的全球研发投资。目前细胞免疫治疗的适应症仍较为有限，中国的市场从业者也在不断探索更多的适应症，扩大细胞免疫治疗的应用范围。
（二）联合治疗
研究表明，与采用单一常规疗法相比，免疫疗法和其他疗法的结合可以带来更好地临床效果。预计这将刺激对涉及细胞免疫治疗之联合疗法的开发进行投资。
（三）技术多样化
随着免疫疗法的发展，新兴的细胞免疫治疗产品有望在未来适用于不同的适应症、肿瘤阶段及肿瘤分子类型。这些多样化的技术将成为癌症综合治疗的重要组成部分。
（四）自动化技术
正如前文所说，管控成本是目前细胞免疫治疗行业的一大难题。如何更加程序化，规模化地制备细胞是成本能否下降的重要因素。自动化制备工艺便是一大选择。自动化的生产工艺可以大幅降低制备成本并且提高制备效率。有利于企业在竞争中取得价格优势，抢占市场。
六、中国细胞免疫治疗行业市场竞争格局分析
（一）市场竞争格局概况
据高禾投资研究中心统计，截至2020年8月31日，国内有18种细胞免疫治疗产品正进行临床试验。其中，15种产品用于治疗血液癌症，仅有三种用于治疗实体瘤的产品。18种产品中有17种属于CAR-T疗法，其中11种产品均为CD19靶点，4种为BCMA靶点。大部分产品仍处于临床早期阶段，仅复星凯特和药明巨诺两家中外合资公司的CAR-T产品已提交NDA，但仍未获批上市。国内市场中，研发进展相对靠前的企业有：药明巨诺、科济制药、复星凯特、永泰生物以及诺华、
下表列示的18种产品，共涉及8个上市或拟上市公司：永泰生物、复星医药、传奇生物、药明巨诺、银河生物、中源协和、信达生物、诺华制药。
来源：各公司官网、药明巨诺招股说明书、高禾投资研究中心
（二）行业内主要玩家
1. 药明巨诺（01416.HK）
（1）公司概况
药明巨诺是全球领先的临床阶段细胞治疗平台公司。自Juno与药明康德（通过其全资附属公司上海药明）于2016年成立本公司以来，公司建立了一个专注为血液癌症及实体瘤开发、制造和商业化突破性细胞免疫疗法的一体化平台。公司主打候选产品relma-cel是针对复发或难治B细胞淋巴瘤的抗CD19 CAR-T疗法，且国家药监局已于2020年6月受理审查。我们将relmacel用作DLBCL三线疗法的新药申请。Relme-cel有望成为中国首个获批的一类生物制品CAR-T疗法，并有望成为同类最佳CAR-T疗法。
（2）产品管线
下表概括了药明巨诺上市前各类治疗血液癌症和实体瘤的细胞免疫疗法候选产品的研发状态。
公司研发管线较为齐全，其中抗CD19的CAR-T疗法管线布局最为广阔，并且研发进展较为顺利。有一款产品已经申报并或受理，还有两款产品处于临床第二阶段。同时公司在实体瘤领域也有所布局，包括CAR-T疗法和TCR-T疗法以及新型T细胞疗法，其中JWATM203已经在美国进行I/II期临床试验。总体来看，药明巨诺作为2016年新成立的合资公司，背靠药明康德和Juno两大药企，在细胞免疫治疗领域研发势头强劲。
来源：药明巨诺招股说明书、高禾投资研究中心
（3）竞争优势
A. 研发进展处于国内领先地位
前文已经提到，作为目前全国唯二在细胞免疫治疗进行新药申请的公司。药明巨诺的抗CD19产品极有可能成为国内第一家获批上市的细胞免疫疗法产品。在众多企业纷纷布局的巨大竞争压力下，药明巨诺有望抢占行业先机，依托药明康德的供应链和营销体系快速进行市场布局，充分享受市场红利。
B. 产品管线全面且差异化
公司产品管线布局全面，不仅有目前热门的CAR-T血液瘤领域，在实体瘤领域也有布局。而目前国内在实体瘤领域进入临床试验的只有科济制药和永泰生物，且永泰生物使用的AAL技术，与药明巨诺的产品不具有可替代性。若公司实体瘤研发进展顺利，则将进一步提升在行业的地位。
2. 复星凯特
（1）公司概况
复星凯特生物科技有限公司为复星医药集团与美国Kite Pharma(吉利德旗下公司)的合营企业，2017年4月于中国上海注册成立。立足于自主研发和技术转移相结合，复星凯特致力于肿瘤免疫细胞治疗技术的产业化和规范化，造福中国患者。
复星凯特2017年初从美国KitePharma引进Yescarta，项目名称FKC876，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利，该产品将被开发用于治疗两线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。除Yescarta以外，复星凯特同时在上述地区享有Kite Pharma后续产品授权许可的优先选择权。
（2）主要产品
复星凯特2017年初从美国KitePharma引进Yescarta，项目名称FKC876，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利，该产品将被开发用于治疗两线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。
除Yescarta以外，复星凯特同时在上述地区享有Kite Pharma后续产品授权许可的优先选择权。公司2000平米的细胞治疗研发中心于2019年初落成，研发管线还包括多个 CAR-T/TCR-T 临床阶段品种和早期创新研发项目；并且与国内外肿瘤免疫治疗领域优秀研发机构合作，打造可持续的创新研发管线。
（3）竞争优势
A. 享有Kite后续产品授权许可的优先选择权
Kite的Tecartuas于今年正式被FDA批准上市，这标志着Kite超越诺华成为全球唯一一家拥有两款CAR-T上市产品的公司。而复星凯特作为Kite和复星医药的合资公司，享有Kite后续产品授权许可的优先选择权，这意味着复星凯特将直接从Kite领先的产品管线中获益。
B. 国内唯二新药申请公司，占得市场先机
复星凯特和药明巨诺目前均拥有一款新药申请的产品，谁将第一个获批上市，谁就会更早享受市场红利，抢占先机。
3. 传奇生物（LEGN.US）
（1）公司概况
公司一直以来专注于体外诊断产品的研究、生产、销售和服务，是体外诊断产品系统的研发、生产、销售、服务企业，拥有国际一流的诊断产品研发团队，在数名科学家的带领下，建立了临床生化、发光免疫、快速诊断、血栓与止血、分子诊断的产品技术开发平台。公司是国际临床化学与检验医学联合会(IFCC)在中国的第一家企业会员，是中国首批建立酶学参考实验室的体外诊断产品生产企业，迈克诊断产品的溯源成果达到国际先进水平。公司是经国家相关部门认证的“高新技术企业”，先后通过了CMDISO13485、CQCISO14001、TUVISO13485认证和部分产品CE认证并于2013年获得CNAS医学参考实验室认可。公司拥有国际一流的产品生产条件及生产管理水平，能向市场提供涵盖临床生化、发光免疫、快速诊断、血栓与止血等专业项目多达几百种高品质产品。
（2）产品管线
南京传奇生物科技官网显示，公司产品管线主要布局在三大板块：血液瘤、实体瘤和传染病。血液瘤板块布局最为广泛，在研产品覆盖了目前细胞免疫治疗主流的适应症，并且还有一款异体细胞免疫治疗产品已经进入临床一期，并且该疗法的适应症覆盖较广，其中MCL（套细胞淋巴瘤）也是目前Kite刚上市产品所对应的适应症。在实体瘤领域，也有两款产品进入临床一期。
来源：传奇生物官网、高禾投资研究中心
（3）竞争优势
A. LCAR-B38M临床表现惊艳，成为首个拟突破性治疗品种
在2017年6月举办的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，LCAR-B38M曾凭借对复发性或耐药性多发性骨髓瘤100%的客观缓解率惊艳全场，传奇生物也因此一战成名，成为备受瞩目的一匹黑马，并获得美国强生旗下杨森的青睐。两家公司在2017年12月达成合作，共同研发该疗法并向全球市场推广。2019年，LCAR-B38M先后获得了FDA授予的孤儿药资格、欧洲药品管理局授予的优先药物资格（PRIME）以及FDA突破性疗法认定，成为CAR-T市场强有力的竞争者。
B. 背靠优质大股东，管理层经验丰富、专业过硬
在传奇生物美股IPO之前，母公司金斯瑞持股为76.9%，为传奇生物最大股东；在IPO之后，金斯瑞持股降低至66.1%，仍是最大股东。章方良(Fangliang Zhang)是传奇生物董事会主席、金斯瑞创始人兼CEO，具有美国杜克大学生物化学专业博士学位，曾于美国先灵葆雅从事研发工作。章方良的持股在IPO前后分别为15.2%和13%。许远(Yuan Xu)是传奇生物CEO，此前曾任默克的高级副总裁，负责研发及商业化工作。许远的持股比在IPO前后均小于1%。
4. 永泰生物（06978.HK）
（1）公司概况
北京永泰生物制品有限公司，成立于2006年，坐落于北京经济技术开发区，拥有研发及生产中心总面积逾7,500平方米，是中国最早期注册成立的专业细胞免疫治疗企业。公司聚焦细胞免疫治疗创新药物领域。经过多年的积淀和发展，已建立了拥有细胞免疫产品研发所需要的全部技术平台；产品链覆盖了非基因修饰细胞、基因修饰细胞、肿瘤多靶点治疗细胞、肿瘤单靶点治疗细胞等全线肿瘤细胞免疫治疗产品，适应症覆盖了实体瘤和血液肿瘤，构成了阶梯性新产品梯队，从而实现从单一核心产品到平台化多适应症产品结构的转型。建立了从早期研发、临床前研究、临床研究直至商业化生产和管理的研发组织结构，使得产品研发能够快速推进。永泰生物以生物高新技术为产业切入点，致力于用现代的生物科技和全方位的服务，目前已在上海、广州等地筹备成立研发及生产中心，覆盖全国人口稠密的地区，加速临床试验进度，并满足未来商业化需求。
（2）产品管线
公司产品管线主要有四个板块：EAL、CAR-T、TCR-T和EVB特异性T细胞。其中EAL产品中针对肝癌的治疗产品已经进入临床二期，抗CD19的CAR-T疗法也已经获IND。其他产品管线均处于临床或临床前研究。
来源：永泰生物官网、高禾投资研究中心
（3）竞争优势
A. 实体瘤治疗产品有望领先行业
目前实体瘤板块的产品只有3款IND或进入临床试验，永泰生物的EAL产品有别于CAR-T技术的实体瘤治疗，不仅能够有望成为第一个获批上市的实体瘤细胞免疫治疗产品，还实现了差异化竞争。
B. CAR-T产品布局较为广泛
除EAL技术以外，公司的CAR-T疗法也有所布局，覆盖了目前该疗法主要应用的适应症，并且也有覆盖实体瘤这一较少布局的管线。公司的CAR-T板块有望同EAL一齐成为公司发展的核心竞争优势。