病例讨论| 浙二神外周刊（第90期）---以尿崩症为首发表现的Erdheim-Chester病一例并文献复习
本期由中山大学附属第一医院丁焕宇等供稿。本期始，“浙二神外周刊”不定期接收外院投稿，审核后发表。欢迎各专业同道联系我们，分享精彩病例、研究热点或前沿资讯。投稿请联系：shishi74@163.com
前言
Erdheim-Chester病（ECD）是非朗格汉斯组织细胞增多症的一种，很少见，我国仅见几例临床报道，本文报告一例以中枢性尿崩症起病，伴发热、脾大，垂体MRI未见占位病变，但垂体PET-CT见垂体病灶，全身PET-CT见骨病灶，骨病灶活检，病理确诊ECD。用干扰素有效，但预后差。文章同时进行了相关文献复习。
病史简介
患者，男，53岁，主因“多尿6月，反复发热1月”入院。
患者2014年3月开始出现烦渴、多尿，尿量每日4-6L，禁水-加压试验：禁水8小时，尿量130-350ml/h，尿比重低于1.010，尿渗透压峰值275 mOsm/KG，予5U垂体后叶素后尿量减少至20-65ml/h，尿比重1.010-1.018，尿渗透压503 mOsm/KG，诊断为“中枢性尿崩症”，予“去氨加压素0.1mg q8h”治疗，症状减轻。2014年7月开始出现反复发热伴寒颤，以“1.中枢性尿崩症，2.发热查因”收入院。
入院查体：轻度贫血貌，浅表淋巴结无肿大，全身皮肤无黄染及皮疹，眼球无突出，心肺听诊无异常，脾大肋下4cm，四肢活动无受限，双下肢无浮肿，神经系统无异常。
诊治经过
入院后完善相关检查：Hb87g/L（120~160g/L），血清免疫球蛋白减低：IgA 1.00g/L (1.45~ 3.45 g/L)、IgM 0.36g/L(0.92~2.04 g/L)、IgG 7.06g/L(10.13~15.13 g/L)、IgG40.471g/L(<2.000g/L)，肿瘤性、风湿免疫性疾病、感染性疾病相关指标大致正常。
影像学检查
腹部B超提示脾大，16.7×6.7cm；
垂体MRI提示垂体后叶高信号影消失，鞍区、垂体柄未见异常占位；
PET-CT提示中轴骨及四肢长骨近段骨髓代谢弥漫性增高，右股骨、垂体后叶FDG摄取增高，垂体后叶13N-NH3降低（图1A-D）。
图1. A：中轴骨及四肢长骨近段骨髓代谢弥漫性增高，右股骨上段局灶性18F-FDG异常浓聚，SUVmax约为5.8; B：右侧股骨上段可见溶骨性骨质破坏区（箭头）; C：垂体形态大小正常，垂体后部18F-FDG异常浓聚（箭头）,SUVmax为5.6; D：垂体后部13N-NH3摄取减低（箭头）
根据PET-CT结果在右股骨行病理活检，病理结果确诊为Erdheim-Chester病，予长效干扰素-α180μg每周1次皮下注射，1周后发热明显改善，退热，3个月后复查B超提示脾脏稍有缩小，随访8个月后出现反复发热、严重纳差、营养不良等恶病质表现，死亡。
病理结果
病理报告（中山大学附属第一医院病理科）：（右股骨）光镜下可见泡沫样细胞及多核巨细胞，免疫组化提示CD68(+)，Langerin(-)，S-100(-)，IgG4/IgG<40%，IgG4约8个/10HPF，（图2A-F），确诊为Erdheim-Chester病。
图2. A：成片分布的泡沫样细胞（箭头）伴淋巴细胞浸润；B：显示杜顿多核巨细胞（箭头）；C：泡沫样细胞和纤维组织增生（箭头）； D：免疫组化CD68阳性；E：免疫组化IgG4显示少量阳性细胞；F：免疫组化IgG显示散在阳性细胞
讨论
ECD的病因尚未明确。Cruz等认为ECD是一种自身免疫性疾病，可继发于遗传性血小板减少症及桥本氏甲状腺炎[2]。我们上述报道的病例血清免疫球蛋白水平降低，免疫组化提示IgG和IgG4阳性，IgG4/IgG<40%，提示ECD是免疫相关性疾病，但尚未达到IgG4相关性疾病诊断标准。有学者认为超过半数的ECD患者会有BRAFV600E点突变[3,4]。我们所报道病例的基因测序未检测。
临床方面，ECD常累及多器官系统。骨骼系统受累最常见，多变现为骨痛；中枢神经系统受累则可表现为中枢性尿崩等；眼部受累则可出现突眼、眶周浸润甚至失明。ECD还可侵犯其他器官系统，如肾脏、肾上腺、胰腺、肺脏、心血管系统、腹膜后、皮肤等。笔者统计了中国13例ECD的临床特征，69.2%（9/13）为女性，平均年龄44岁，受累前三位的依次为骨骼系统（84.6%）、中枢神经系统（46.2%）和眼部（30.8%）。
PET-CT是一种新型的功能成像检查技术，在垂体疾病特别是ECD中的应用较少。Seok等提出PET-CT在鉴别垂体腺瘤和囊性变变中有优势[5]。Zhang等在垂体功能低下患者及健康志愿者间进行对比研究发现，前者在垂体处的13N-NH3标准摄取最大值远低于正常人[6]。如同我们报告的病例，在MR上未发现异常占位，但PET-CT提示垂体后叶存在病灶，且可发现其它受累器官的具体部位。
ECD的诊断主要依靠病理，当多系统受累伴有对称性骨痛，选择合适的免疫组化染色对明确诊断至关重要。光镜下ECD常表现为肉芽肿性疾病，根据组织细胞增多症分类，ECD仅是非朗格汉斯组织细胞增多症的一种，该病需要与朗格汉斯组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）及另一种非朗格汉斯组织细胞增多症--Rosai-Dorfman disease (RDD)相鉴别。具体鉴别要点总结见表1[7,8]。
表1.ECD与LCH、RDD的鉴别
注：ECD:Erdheim-Chesterdisease；LCH:Langerhans cell histiocytosis；RDD：Rosai-Dorfman disease
截止目前，针对ECD尚未有公认有效的治疗方案。在侵犯到中枢神经系统时，可选择鞘注甲氨蝶呤，因其具有快速起效及强渗透能力；在未侵犯到中枢神经系统时，IFN-α可作为一线治疗的选择[9]。对于BRAFV600E突变阳性的患者，其特异性抑制剂Vemurafenib通过抑制细胞增殖、表达突变的BRAFV600E蛋白，使其疗效更佳[10]。
ECD可能是一种免疫相关性疾病。病理学特点在ECD及LCH、RDD的鉴别中至关重要。脑部PET-CT在定位垂体病灶上有优势，而全身PET-CT可帮助发现多器官系统受累。当中枢性尿崩症伴有发热、骨痛或多器官系统受累时，需要想到ECD该病的可能。
参考文献
1. Jaffe HL. Lipid cholesterol granulomatosis.In Metabolic, Degenerativeand Inflammatory Diseases of Bone and Joints, pp535–541. Ed Lea F.Philadelphia: Lippincott Lea & Febiger, 1972.
2. Cruz AA, de Alencar VM, Falcao MF, Elias JJ& Chahud F 2006Association between Erdheim-Chester disease, Hashimotothyroiditis,and familial thrombocytopenia. Ophthalmic Plastic andReconstructiveSurgery 22 60–62.
3. Emile JF, Charlotte F, Amoura Z & HarocheJ 2013 BRAF mutationsin Erdheim-Chester disease. Journal of Clinical Oncology31 398.
4. Haroche J, Charlotte F, Arnaud L, vonDeimling A, Helias-Rodzewicz Z,Hervier B, Cohen-Aubart F, Launay D, Lesot A,Mokhtari K et al. 2012High prevalence of BRAF V600E mutations inErdheim-Chester diseasebut not in other non-Langerhans cell histiocytoses.Blood 1202700–2703.
5. Seok H, Lee EY, Choe EY, Yang WI, Kim JY,Shin DY, Cho HJ, Kim TS,Yun MJ, Lee JD et al. 2013 Analysis of18F-fluorodeoxyglucosepositron emission tomography findings in patients withpituitarylesions. Korean Journal of Internal Medicine 28 81–88.
6. Zhang XS, Yue DC & Tang AW 2005 Dynamic13N-ammonia PET: anew imaging method to diagnose hypopituitarism. Journal ofNuclearMedicine 46 44–47.
7. Diamond EL, Dagna L, Hyman DM, Cavalli G, Janku F,Estrada-Veras J,Ferrarini M, Abdel-Wahab O, Heaney ML, Scheel PJ et al.2014Consensus guidelines for the diagnosis and clinical managementofErdheim-Chester disease. Blood 124 483–492.
8. Abdelfattah AM, Arnaout K & Tabbara IA2014 Erdheim-Chesterdisease: a comprehensive review. Anticancer Research 343257–3261.
9. Ho P & Smith C 2014 High-dosemethotrexate for the treatment ofrelapsed central nervous systemErdheim-Chester disease. Case Reportsin Hematology 2014 269359.
10. Cohen-Aubart F, Emile JF, Maksud P, GalanaudD, Idbaih A, Chauvet D,Amar Y, Benameur N, Amoura Z & Haroche J 2014 Markedefficacy ofvemurafenib in suprasellar Erdheim-Chester disease. Neurology831294–1296.
(本文由中山大学附属第一医院内分泌科丁焕宇等供稿，浙江大学医学院附属第二医院神经外科石键副主任医师审校，张建民主任终审)
作者单位：中山大学附属第一医院内分泌科（丁焕宇，廖志红），病理科（李杨），血液科（王荷花），核医学科（张祥松）；广州市天河区前进街社区卫生服务中心全科（高远）；福建省龙岩人民医院内分泌科（阮彩舜）
通讯作者：廖志红
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