PD-1/CTLA-4双抗为何更有效、更安全？

▎Armstrong

2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上发表了PD-1/CTLA-4双抗作用机制的研究文章。

阿斯利康PD-1/CTLA-4双抗采用DuetMab技术构建，即二硫键移位避免轻链错配。国内凡恩世的PACbody双抗技术设计原理类似。

研究人员首先检测了不同癌种中PD-1与CTLA-4在T细胞上的共表达情况，发现两者的共表达是普遍存在于多个瘤种的。

由于双抗为单价形式，MEDI5752对于PD-1和CTLA-4的阻断效应有所减弱，但相比之下对CTLA-4的变化影响更大（降低15倍）。

MEDI5752与CTLA-4的结合依赖于PD-1，如果抗体阻断PD-1，则MEDI5753对CTLA-4的结合要降低近百倍（93.55倍）。也就是说，MEDI5752对于CTLA-4通路的作用，对PD-1、CTLA-4双阳性的T细胞更明显，理论上可以很好避免CTLA-4通路的免疫相关副作用（irAE）。

CTLA-4抗体的内化更显著，PD-1抗体则几乎不会内化，MEDI5752则由于CTLA-4的介导导致PD-1与CTLA-4都发生显著的内化。PD-1的“抹除”理论上也可以增强双抗作用的持久性。

对于PD-1、CTLA-4共表达的T细胞，MEDI5752更倾向于优先结合CTLA-4。Treg共培养分析试验发现，MEDI5752具有更好的免疫激活效应，比PD-1+CTLA-4抗体联合更强。

体内试验表明，MEDI5752更特异性的集中于肿瘤组织，同时具有协同抗肿瘤效应。

总结

Cancer Discovery同期配发了评论文章，认为PD-1/CTLA-4双抗很好的解耦了疗效与毒性。

国内康方生物PD-1/CTLA-4双抗AK104采用对称架构，为二价设计。

虽然价态有所不同，但阿斯利康MEDI5752的机制研究为PD-1/CTLA-4在临床上表现出更好疗效、更低毒性的效果给出了较为详细的机制解读。AK104已经在宫颈癌、间皮瘤、MSI-H癌症、胃癌、肝癌等早期临床中表现出优于PD-1+CTLA-4联合治疗的最优历史数据（非头对头），表现出引领新一代免疫疗法的潜质。

公众号回复“104”，可以下载文中两篇文章的PDF文件。

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