峰客浅析丨齐鲁制药自主研发MabPair组合抗体平台，能否实现弯道超车？
齐鲁制药复方抗体新药QL1706注射液获批I期临床试验，受理号CXSL1900118，该注射液含有PD-1和CTLA-4两种抗体。该药物适应症为恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、头颈部鳞癌（含鼻咽癌）、肾癌、尿路上皮癌、前列腺癌、黑色素瘤、MSI-H/dMMR肿瘤（含结直肠癌）、神经内分泌肿瘤、三阴性乳腺癌、宫颈癌等。
齐鲁制药是我国大型综合性现代制药企业，总部坐落于美丽的泉城济南。齐鲁制药以维护人类健康为宗旨，以满足社会需求为己任，以先进的科学技术为依托，致力于研制开发治疗常见病、多发病及其他多种严重危害人类健康疾病的药物。
齐鲁制药积极与国内外机构公司进行开发合作，已成功研制了近百个国家级新药。该公司是首批国家食品药品监督管理局GMP认证企业，其中非无菌原料药（发酵、化学合成）、无菌原料药及多种制剂通过了美国、欧盟、澳大利亚、英国、南非及其他国家和地区药品监管机构的认证。
齐鲁制药建立了美国旧金山、西雅图、波士顿和中国济南、上海五大研发中心，瞄准临床急需的抗肿瘤、心脑血管等多发重大疾病领域布局创新药物研发，在研产品200余项。未来数年内，将有多个创新药物研发上市。
2019年12月，由齐鲁制药研制的贝伐珠单抗注射液获批上市，为国内首个贝伐珠单抗生物类似药。III期临床研究证实安可达与原研贝伐珠单抗疗效等效、安全性相似、免疫原性相似。安可达更具药物经济学优势，降低患者负担。
而齐鲁制药复方抗体新药QL1706的获批临床试验，代表着国内老牌药企走向自主创新研发之路。QL1706是由一个单细胞系通过创新的MabPair组合抗体技术产生的，是一种新的治疗药物和治疗模式。
MabPair组合抗体技术平台是齐鲁制药与Sound Biologics公司合作研发的创新性抗体技术平台，可以从单一细胞系中生产两种不同的单克隆抗体。与常规双特异性抗体平台相比， MabPair产品在结构上更接近天然抗体，成药性高，在两个抗体之间比例的配置及Fc骨架的选择灵活性方面有很大的优势。
该平台基于电荷不同相互作用方式解决了轻、重链错配问题，更大程度地确保了抗体药物的稳定性。
研制出最畅销双抗药物的中外制药的FAST-Ig双抗技术平台与齐鲁制药的MabPair组合抗体技术平台相似，不同之处在于FAST-Ig是为了构建双特异性抗体，MabPair则用于同一个细胞表达两个单抗。
依据电荷原理进行抗体药物开发的公司还包括中外制药、罗氏、康宁杰瑞、爱思迈等。
MabPair组合抗体技术平台示意图
MabPair技术可以开发定制设计的抗体组合，从而带来两种抗体联合作用的协同作用，并减少肿瘤逃逸和耐药性的机会。与常规抗体组合疗法相比，它还具有给药方便和降低成本的优点。
PD-1和CTLA-4是肿瘤免疫的重要靶点，数据显示，两者联用的肿瘤免疫效果更好，表现出1+1>2的效果，相对于单抗药物，越来越多的企业将目光瞄向双抗药物。
信达生物：Pentambody技术
2019年5月28日，信达生物提交的IBI315获得CDE受理，经查询为首个国内PD-1/HER2双特异性抗体提交临床。该项目与韩美药业合作，利用各自的技术共同实现一个抗体结构同时靶向两个不同的靶点，采用了由韩美的子公司北京韩美开发的Pentambody技术。
根据合作条款，在双方合作的全球开发中，韩美将主导全球/中国以外的开发、注册以及商业化，信达将负责全球生产、中国开发、注册和商业化。根据互相分担的开发费用，未来信达与韩美共享产品收入。
这是继与礼来合作双特异性抗体后的又一项国际合作，彰显信达的国际化战略。截至目前，信达生物和礼来合作开发的PD-1/ PD-L1双抗IBI318已在晚期肿瘤患者中启动I期临床研究。
另外，信达生物自主研发的抗VEGF以及抗补体的双靶点特异性重组全人源融合蛋白IBI302 治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的I期临床研究也已完成首例患者给药。
康宁杰瑞：CRIB平台
康宁杰瑞公司公开的产品管线8个在研项目中除了PD-L1（KN035）和另一款处在临床II期的抗体融合蛋白（KN019）外，剩下的6个项目全是双特异性抗体（Bispecific），并且有2个已经进入II期临床：
KN046：是全球首创的人源化PD-L1 / CTLA-4双特异性抗体，为潜在突破性的新一代肿瘤免疫特效药。
KN026：新一代抗HER2双特异性抗体，可以同时结合两种不同的经临床验证的HER2表位，从而产生潜在的优异疗效。
该公司开发了一种基于Fc的异二聚体双特异性平台，称为CRIB（电荷排斥诱导双特异性），以解决双特异性抗体的CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）问题。该公司认为，双特异性结构越接近天然抗体，则制造的双特异性抗体性能就越好。CRIB平台能够形成具有相同形式和大小的常规抗体的双特异性抗体。CRIB技术代表了第三代基于Fc的双特异性抗体工程平台。为了支持Fc的异二聚而非同二聚，CRIB除了空间相互作用外，还引入了点突变来诱导电荷和氢键相互作用的变化。
CRIB平台：产生一种多功能分子（图片来源：公司官网）
武汉友芝友：Ybody平台
2019年度内，友芝友无论是在国内还是国外都异常活跃。2019年10月30日，其自主研发的I类新药“注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体”（M701）获得FDA批准在美国进行临床试验。这是友芝友本年度获得美国FDA批准开展临床的第二个在研项目，第一个是注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体”（M802），针对乳腺癌、胃癌等恶性疾病。
M802和M701已分别于2017年9月和2018年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）颁发的临床批件，目前在中国的临床研究正在顺利进行中，M701已初步获得积极的临床试验结果。
多项美国临床试验的批准将为友芝友生物开展创新药物国际合作和进军国际市场提供有力支持。
康方药业：Tetrabody双抗平台
2019年4月2日，康方生物旗下子公司康方药业有限公司的抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药——AK104的临床试验IND获得美国食品及药物管理局（FDA）的批准，将在美国开展针对多种恶性肿瘤的临床试验。
AK104是新一代的抗肿瘤免疫治疗药物，是康方生物利用康方独特的Tetrabody双抗平台自主研发，全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。目前，AK104已在澳洲完成Ia期剂量爬坡临床研究，在中国已启动Ib/II期临床试验，主要评估AK104单药治疗晚期实体瘤和AK104联合标准化疗一线治疗针对不可手术切除的晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性。
目前，公司正在加大临床开发的投入，将在中国和海外加速开展一系列II期和III期AK104单药以及AK104联合用药的临床研究，寻求在合适的适应症加速AK104获批可能性。
2019年7月1日，其自主研发的基于其Tetrabody双抗平台的PD-1/VEGF双特异抗体新药AK112获得美国FDA颁发的药物临床试验（IND）批件，是继AK104后康方生物再次获得美国FDA IND批件的双特异抗体。
推荐阅读：峰客浅析丨康方生物港交所挂牌，三年亏4亿搞研发，手握20余个抗体新药
健能隆医药：iTAB双抗平台
2018年10月，健能隆医药技术有限公司（以下简称：健能隆）其用于治疗B 细胞恶性肿瘤的双特异性抗体药物A-319的IND获得NMPA批准。2019年4月15日，A-319正式开始临床试验。
A-319是基于健能隆自主研发的免疫治疗抗体平台（ITab，Immune-therapy antibody）设计的CD19×CD3双特异性抗体分子。A-319借助两个功能区分别与B肿瘤细胞表面抗原CD19及T细胞抗原CD3结合，在T细胞和肿瘤细胞之间形成突触，从而激活T细胞并引起肿瘤细胞溶胞而死亡。基于该平台的还有A-337（人源化EpCAM×CD3双特异性抗体）目前正在澳大利亚开展I期临床研究，主要针对恶性实体瘤。
天演药业：DPL技术
天演药业拥有自主知识产权的动态抗体技术（DPL）创造性地结合了生物信息技术和实验技术，以设计、构建和高通量筛选出治疗性抗体。基于质量源于设计的理念，该技术大大拓展了治疗性抗体的靶点范围和抗体设计精度，超越了传统抗体技术所能容纳的靶点空间。该技术能生成针对不同靶点的单特异与双特异性抗体，通常具有更高的亲和力及稳定性，易于生产、制剂和储存。
2019年4月24日，天演药业与ADC Therapeutics达成协议，将利用天演药业自主研发的抗体精准掩蔽技术SAFEbody，为其开发针对实体肿瘤靶标的新一代安全抗体偶联药物，使那些因系统性毒性而让传统ADC技术受限的靶点开发成为可能。
推荐阅读：峰客浅析丨累计募资超十亿，天演药业领跑肿瘤免疫药物开发
岸迈生物：FIT-Ig技术
岸迈生物（EpimAb）成立于2015年，其自主研发的FIT-Ig® (Fabs-In-Tandem Immunoglobulin)技术能够通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特的双特异性抗体，是全球唯一的既不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术，是一项独特高效的开发双特异性抗体产品的创新平台技术。该技术能开发具有更高活性，更低免疫原性和更容易大规模生产等特性的双抗分子。
和全球主要双抗技术平台关键特性比较
基于FIT-Ig平台技术，在产品研发方面，岸迈正在针对肿瘤免疫和其他临床需求高的领域进行双特异性抗体系列原创产品的开发，目前已经拥有了20多个自主开发的First-in-class生物大分子新药研发项目，其中进度最快的是双抗药物EMB-01（针对EGFR和C-MET）在2018年11月中美双报并获批Phase I/II 实体瘤适应症，2018年12月完成第一例给药。
2016年，岸迈生物先后与英国生物制药公司Kymab和信达生物基于FIT-Ig平台达成合作协议，用“真金白银”证明了该技术平台的实力。2019年6月初，岸迈生物斩获的7400万美元B轮融资，将进一步推动成果转化。
康宁杰瑞、康方生物都是早期就布局抗体药物的企业，对PD-1和CTLA-4联用已经有了获批临床的对标药物；信达生物、天演药业等也在积极布局其他靶点的双特异性药物。竞争如此激烈，齐鲁制药能否弯道超车，让拭目以待！
参考来源：
http://www.qilu-pharma.com/
https://www.soundbiologics.com/
生物制药小编：三重正负电荷解决轻、重链错配：中外制药FSAT-Ig、齐鲁制药MabPair
《峰客访谈》往期报道企业宜明细胞 | 博雅控股 | 邦耀生物 | 赛默飞 | GE医疗 | 博雅辑因 | 岸迈生物 | 科医联创 | 金斯瑞 | 普瑞金 | 恒润达生 | 解放军总医院 | 赛诺生 | 复星凯特 | 澳斯康 | 亦诺微 | 昭衍生物 | 中盛溯源 | 贝赛尔特 | 斯微生物 | 科济生物 | 颐昂生物 | 恒润达生 | 复宏汉霖 | 默克生命科学 | 科望医药 | 和元上海 | 和铂医药 | 苏桥生物 | 非同生物 | 艺妙神州 | 尚健生物 | 翰思生物 | 华大吉诺因 | 西比曼 | Applied StemCell | 华龛生物 | 方恩医药 | 天士力创世杰 | 马璟博士 | Clindata | 霍德生物 | 艾尔普 | 精诚医药 | 三启生物 | 睿健医药 | 燃石医学 | 生基医药 | 南京生命健康科技大会 | 健顺生物 | 甫康健康科技 | 西部战区总医院 | 亿腾景昂丨辉大基因丨艾赛、诺康得丨T-cure | 联宁生物 | 康众生物丨安健丨成都美杰赛尔丨爱康得 | 北恒生物 | 华夏英泰丨吉凯医药