杨森CD38单抗再次获批一线疗法，针对多发性骨髓瘤的各种靶向疗法研发正热丨医麦猛爆料
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2019年9月27日/医麦客 eMedClub/--今日，CD38抗体Darzalex（daratumumab）与硼替佐米（bortezomib）、沙利度胺（thalidomide）和地塞米松（dexamethasone）联用获得FDA批准，一线治疗适合使用自体干细胞移植疗法（ASCT）的新诊多发性骨髓瘤（MM）患者。这款联合疗法称为Darzalex-VTd方案，其在欧盟也已递交上市申请。
Darzalex是由杨森（Janssen）公司和Genmab公司联合开发的，在2015年11月，作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法治疗的MM患者（四线疗法），是全球首个获批治疗MM的CD38单克隆抗体。之后陆续有新适应症获批，目前Darzalex已经完成了美国、欧盟、中国、日本的上市，此次获批是其囊获的第三款一线疗法组合，为患者提供了更多治疗选择，另外两款是：
2018年5月，美国FDA批准Darzalex联合硼替佐米、马法兰（melphalan）及泼尼松（prednisone）（Darzalex+VMP方案）一线治疗不适合进行自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM成人患者，该批准使Darzalex成为首个获批治疗新诊MM的单抗药物。
2019年6月，美国FDA批准Darzalex联合来那度胺和地塞米松三药方案（Darzalex -Rd），一线治疗不适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊MM患者。
多发性骨髓瘤靶向治疗/研发进展
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。
近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。
2015年底，FDA批准了两款治疗性单克隆抗体用于MM患者的治疗，分别是靶向CD38的Darzalex（daratumumab）和靶向CS1（SLAMF7）的埃罗妥珠单抗（elotuzumab）。目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等，靶点则主要有BCMA、CD38、CS1、CD138等，其中以BCMA和CD38的研发较为迅速。
武田制药分别开发了针对CD38的IgG1型抗体（TAK-079）、IgG4型抗体（TAK-053）以及抗体偶联药物（TAK-169），均处于早期研发阶段。针对CD38靶点，目前有两款双特异性抗体产品正在早期临床阶段，分别是Amgen的AMG-424和Glenmark Pharmaceuticals的GBR-1342。2019年9月17日，美国FDA已经授予GBR 1342“孤儿药”称号，用于治疗接受过前期治疗的MM患者。
由于CD38蛋白在激活的T细胞及NK细胞上均有表达，部分限制了针对该靶点的CAR-T疗法的开发。因此，单独以CD38为靶点或许并不是针对MM开发CAR-T的理想策略，或许可以使作其为双特异性识别位点，与BCMA、CD19等联合使用。
B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。由于BCMA特异性表达于B细胞表面，尤其在次级淋巴器官的滤泡以及浆母细胞、成熟浆细胞以及骨髓瘤细胞表面表达，其成为目前多发性骨髓瘤和其他血液系统恶性肿瘤的一个热门的免疫治疗靶点。
目前，针对BCMA靶点开发的肿瘤免疫疗法大致可以分为几类：ADC药物、双特异性抗体、CAR-T疗法。其中葛兰素史克（GSK）公司的靶向BCMA的ADC药物GSK2857916、Bluebird的CAR-T疗法bb2121以及Poseida Therapeutics的CAR-T疗法P-BCMA-101等均获得FDA突破性药物认定，Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。
近日（2019年8月6日），葛兰素史克（GSK）公司的ADC药物GSK2857916在中国获批临床（JXSL1900055），8月24日，其在治疗接受过多种前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床试验（DREAMM-2）中获得积极结果。
结 语
多发性骨髓瘤是一种不可治愈的危及生命的血液癌。Genmab首席执行官Jan van de Winkel博士表示：“这一批准对于多发性骨髓瘤患者来说是非常重要一步。无论他们是否适于使用自体干细胞移植疗法，我们都有Darzalex的组合疗法供初治的患者选择。”
另外考虑到各类疗法各自的优点和缺点以及多发性骨髓瘤的普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好，基于目前的创新疗法，我们期待有更多的工作来了解如何使用这些疗法从而更好地管理此类疾病。
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