峰客浅析丨兔抗的过人之处，国内荃信、奥赛康领跑
The following article is from 峰客访谈 Author 立夏
2020年4月13日，奥赛康药业宣布其自主研发的靶向Claudin 18.2抗体的人源化兔抗ASKB589临床申请获得NMPA受理。
抗体药物在肿瘤免疫治疗中有着举足轻重的地位，大多数抗体药物采用鼠源生产，由于鼠的脾小，免疫系统产生的抗体种类较少的天然劣势，不少企业在抗体平台开发时会开发独有技术改善抗体；但也有不少公司转而研发兔源单克隆抗体（RabMAbs）以避免鼠源单克隆抗体的劣势。
兔有功能非常强的免疫系统，产生的抗体亲和力强、特异性高。对鼠免疫系统没有免疫原性的小分子像磷酸多肽、碳水化合物和多肽等，兔的免疫系统可产生高亲和力和特异性的抗体。1995年兔杂交瘤细胞的成功培育推动了RabMAbs的发展，专门针对RabMAbs人源化的MLG（mutational lineage-guided）理论的提出进一步推动了治疗性兔抗体研发。
余国良博士与朱伟民博士2001年创立的Epitomics公司，是最早开发兔抗体药物的生物技术公司。后来该公司被拆分为试剂公司和抗体药物公司。试剂公司于2012年被Abcam收购，成为服务无数科研单位的RabMab兔抗体技术平台。
抗体药物公司Apexigen今年3月完成6500万美元的C+轮融资，累计融资额达到1.58亿美元。其领先抗体药物APX005M即为靶向CD40的兔抗体药物，被认为是最有潜力的CD40抗体。Apexigen早期还开发过一款VEGF兔抗体，2007年转让给ESBA，ESBA在此基础上进行了Framework优化得到研发代码为ESBA-1008的候选药物，这就是后来的RTH258。随着ESBA被Alcon收购和诺华收购Alcon，RTH258最终成为首个上市的兔抗体药物，商品名为Beovu。ESBA被收购后，核心人员出走成立了Numab。
而在国内，余国良等人创立了泰康生物和荃信生物，同样继承发展了兔抗体技术，如荃信生物首个申报临床的QX002N，即为靶向IL-17A的兔抗体。
图片来源：生物制药小编
目前常用的单克隆抗体多为鼠源，在临床应用方面受到多种限制。而兔的免疫系统由于自身的特点，兔源单克隆抗体具有更高的亲和力和特异性，能识别更多的抗原表位。
RabMAbs已在生命科学研究领域中广泛应用，其作为生物标志物已应用到临床诊断和新药研发之中。随着谱系引导的人源化改变（mutational lineage-guided humanization）理论提出和进一步深入研究，使得RabMAbs的人源化不但相对容易还可以对抗原互补决定区域框架区进行人源化。
与鼠抗相比，兔抗存在以下优势：
高亲和力和高特异性可提高药效减小不良反应
抗体类药物存在不良反应的主要原因是治疗性抗体在结合目标靶位的同时结合一些机体正常的蛋白，从而影响机体的正常生命活动，导致治疗达不到预期效果。而兔抗本身的高亲和力和高特异性可以更好的靶向结合目标蛋白而不结合正常蛋白，减小抗体药物的不良反应。
抗体谱广可增加治疗性抗体研发的成功率
兔抗比鼠抗能识别更多的抗原表位。兔拥有比鼠更大的脾脏系统，且由于兔独特的免疫系统早就了这种天然优势。
与鼠相比，兔一次性能产生更多的单克隆抗体降低生产成本
与动物靶位交叉反应可取消替代抗体
在研究过程中，鼠源单克隆抗体不识别鼠源蛋白，所以在小鼠疾病模型中需要中间替代性抗体。这种替代性抗体的产生非常困难，还会导致抗体识别错误。RabMAbs能够识别人的抗原表位，也能识别人鼠同源的抗原表位，是理想的抗鼠蛋白的抗体。人蛋白与相应的鼠蛋白存在相同表位，RabMAbs能够与这种表位发生交叉反应，可直接应用到临床前小鼠疾病模型研究中。
相对于鼠源抗体，兔源抗体更容易人源化
但是人源化后的兔抗还存在一定的兔抗，使用过程中存在风险，并且相对复杂的生产过程，更长的生产周期，更高的成本也给兔抗的大规模使用带来阻碍。
江苏奥赛康药业有限公司
江苏荃信生物医药有限公司
荃信生物创始人余国良博士为全球生物医药行业资深专家，2001年与朱伟民博士创立了专注于兔抗药物开发的Epitomics公司。荃信生物是一家临床阶段的生物药物公司，专注于创新开发治疗自免和过敏所致严重慢性炎症的抗体药物。
该公司通过兔抗平台研发的产品已有两个Biosimilar即将进入III期临床，首个创新药物也即将进入临床II期。
Biosimilar（单抗类似药）
QX001S注射液：重组全人源抗IL-12/23单克隆抗体注射液，是全球首个进入临床研究的乌司奴单抗注射液（喜达诺®，Stelara®）生物类似药，潜在适应症包括银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统系红斑狼疮等。2018年1月获临床批件，同年11月启动国内I期临床试验，I期临床研究已于2020年初顺利结束。基于I期结果，荃信生物正在全力准备开启QX001S针对银屑病适应症的III期临床研究。
QX003S注射液：重组人源化抗IL-6R单克隆抗体注射液，是托珠单抗注射液（Actemra®）的生物类似药，潜在适应症包括类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征等。2018年6月获临床批件，2019年3月启动国内I期临床试验，I期临床研究于2020年初结束，试验结果达到全部的主要和次要临床终点。
Follow On Biologic（创新型单抗）
QX002N注射液：重组人源化抗IL-17A单克隆抗体注射液，潜在适应症包括银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。QX002N是该公司第一款拥有完全自主知识产权的国家一类新药。2019年4月获临床默示许可，同年6月启动国内I期临床试验。
QX005N注射液：特异性结合人白细胞介素4受体α亚基（hIL-4Rα）的人源化单克隆抗体，通过抑制IL-4/IL-13同靶细胞表面受体结合诱导的下游信号通路发挥相应生物学效应，拟开发适应症包括特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎伴鼻息肉等过敏性疾病。QX005N注射液是由荃信生物自主研发的生物制品1类新药，具有全新的抗体结构，已申请国家发明专利及PCT国际发明专利。
临床前研究结果显示，QX005N注射液在抗体结构、药效学、药代动力学及安全性方面均表现出良好的特性和优越性。临床试验申请于2020年4月9日获国家药品监督管理局正式受理，受理号CXSL20000066。目前，公司正在积极推动QX005N注射液I期临床研究启动前的准备工作。
相比于鼠，兔拥有更大的脾脏及独特的免疫系统，存在着其天然优势，兔抗具有高亲和力和高特异性、识别更多的抗原表位以及更易于人源化的优势，在临床上更具价值，但也因为生产过程相对复杂、生产周期长和成本高的劣势无法完全取代鼠抗药物。
转基因技术的发展使得兔抗可以避免上述劣势，同样，鼠抗药物也可以利用转基因技术规避自身的不足，兔抗和鼠抗平台无法互相取代，都因其各自的优势有着存在的价值。未来，随着生物科学技术的进一步发展，各公司也会不断优化各自的技术，创造更大的价值！
参考出处：
https://xueqiu.com/2792818099/147955797
李镇安，王行明，丁乃峥：治疗性单克隆抗体研究的新趋势兔源单克隆抗体
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