病例讨论|浙二神外周刊（第100期）--疑似DIPG的慢粒急变脑干浸润一例
“浙二神外周刊”百期有感
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张建民
2017年7月10日
启事
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病史简介
患者，女性，64岁，头晕头痛20天（2017.6.5入院）
患者20余天前无明显诱因下逐渐出现头晕头痛，病情逐渐进展出现行走不稳，饮水呛咳，持物不稳10余天，患者至我院就诊。无肢体抽搐，无耳鸣，查头颅MRI提示“左侧桥脑胶质瘤可能”，对症治疗后，患者症状无明显好转。今为进一步治疗来我院，门诊拟“左侧脑干肿瘤”收住入院。查体：浅表淋巴节未扪及肿大，四肢肌力正常，Romberg征阳性，咽反射减退。
既往4年前有慢性粒细胞性白血病病史，目前规则服用达沙替尼，病情控制可。
CT平扫见中脑至桥臂左侧占位性病变，考虑胶质瘤或转移瘤可能，MRI检查发现中脑至左侧桥臂弥漫占位性病变，增强MRI检查发现肿瘤不强化（图1）。
图1. A.桥脑左侧可见CT密度稍高病变;B-E磁共振提示左桥脑长T1长T2信号病灶，DWI略高信号，ADC呈同样高信号，考虑无明显弥散受限；F.强化磁共振显示病灶无强化。
诊疗经过
科室讨论
认为所表现的神经功能障碍与影像学病灶定位相符，考虑脑干胶质瘤，DIPG可能。乙状窦后入路开颅手术虽可能达到减瘤目的，但创伤较大，而且会加重神经功能障碍。导航下定向活检是有效的取材手段，以明确诊断，为后续治疗提供手段。
手术经过
全麻成功后右侧卧位，左侧幕下切口通过Varioguide定位标记，消毒铺巾，切开头皮，颅骨钻孔；Brainlab导航引导下做左侧脑干肿瘤活检，置入2mm直径活检针深入皮层下4.5cm（图2）；抽吸后旋转内套管针，抽出少许鱼肉样灰红色肿瘤组织，送冰冻病理，报告“圆细胞恶性肿瘤，考虑大细胞淋巴瘤，待免疫组化进一步明确”。更换方向再次抽取标本送常规病理，观察针道没有出血；旋转内套管，关闭活检窗，缓慢拔除活检针。止血，缝合肌肉头皮。术后送复苏。
图2. 通过导航规划靶点，定位左侧幕下切口，模拟穿刺路径，安装Varioguide无框架立体定向系统，Brainlab导航引导下做左侧脑干肿瘤活检。
病理诊断
脑干：淋巴造血系统前驱细胞肿瘤，具有髓细胞和淋巴母细胞的双重分化（急性髓细胞白血病及急性淋巴细胞白血病），该患者具有慢性髓性白血病的病史，符合急变并累及脑干。免疫组化结果：bcl-6 -，CD10 -，CD20 -，CD3 +，CD30 -，CD45(LCA)+，CD45RO散在+，CD5 散在+，CD79a -，CyclinD1-，Ki-67 60%，c-MYC 40%+，MUM-1 -，SOX11 -，Bcl-2 +，MPO +，TdT +见下图（图3）。
图3. A.脑干活检组织由弥漫增生的小~中等大小淋巴样细胞构成。细胞染色质均匀，无明显核仁，个别细胞较大，有不明显的小核仁。核分裂常见，具有前体淋巴样细胞的特征；B.免疫组化提示该细胞表达MPO阳性（髓细胞分化）；C. TdT阳性（淋巴母细胞）10倍镜；D. TdT阳性（淋巴母细胞），20倍镜。具有原始髓细胞和前体淋巴细胞的双相分化。
术后情况
患者术后一般情况可，神清语利，术后复查增强MR提示肿瘤活检部位符合术前规划（图4）。患者术后无新增神经功能障碍，无并发症，于2017年6月6日转我院血液科继续治疗。
图4. A. 术后第一天CT扫描显示取材部位符合术前规划（白箭头）；B. 三维重建显示后颅微小骨孔（黑箭头）；C-D. 术后磁共振显示肿瘤活检靶点与手术通道（白箭头）。
后续治疗
患者已转血液科专科诊治，为指导进一步治疗，组织多学科MDT讨论。
补充病史如下：有慢性粒细胞性白血病病史4年余，曾予羟基脲、格列卫治疗；未使用一线治疗伊马替尼靶向治疗。
2015年6.25当地医院血常规骨髓等检查考虑急变，ABL1突变阴性，至上海同济医院予HAG、HAAG等化疗，并同时改服用达沙替尼。
2015.8.12行HAG方案化疗1次。
2015.09.21-2016.06.30期间行HAAG方案化疗5次，现患者继续口服达沙替尼治疗中。
2017.05.24于外院行骨髓穿刺，细胞学提示：慢性粒细胞性白血病（复查）。
骨髓细胞染色体核型报告示：分裂相数目：20个，46:17，45:2，44:1(17-1992)。核型结果：46，XX（20）。
融合基因报告示：M-bcr-ABL/ABL0.25%。
转科后骨髓活检（图5）：骨髓穿刺满意，红黄髓比例约1.5-2:1，提示骨髓增生明显活跃，红系增生正常，粒系原始细胞增多，似骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)样改变，待免疫组化进一步检查。
图5. 骨髓活检组织见骨髓增生明显活跃，但髓腔内原始粒细胞增生，类似MDS内前体细胞异位的特点。原始细胞的数量不足以诊断急性髓细胞白血病。但结合该患者病史，可符合慢粒急变。
血液科讨论意见：慢粒白血病髓外浸润中枢神经系统治疗困难，本例在慢性期化疗一开始未使用靶向药物，急变后定期复查，分子学未达到完全缓解，治疗效果欠佳。脑干占位作为再次急性变唯一首发临床症状的很少见，定向导航活检在诊断上非常有意义。病人年龄大，骨髓移植和鞘内用药暂不考虑。转科后行MA化疗方案治疗，本例具体方案：2017.6.20-6.22MA MTX 4.6g d1，Ara-c 3gd2-3。
放射科讨论意见：本例病灶位于脑桥左侧，部分累及中脑及左侧桥臂。占位效应明显，弥漫，边界不清，有别于白血病最常见的脑膜侵犯，对最初诊断有一定干扰。DWI略高信号，ADC呈同样高信号，考虑无明显弥散受限，排除脑梗塞可能；因病灶几乎完全没有强化，淋巴瘤可以排除；高龄，病灶偏侧为主，病程相对短，所以DIPG也不考虑。手术后完善了PET-CT，提示脑干肿瘤活检术后改变，脑干糖代谢增高灶（图6）。
图6. PET-CT，中脑及脑桥见片状高密度影，中脑见团块状放射性摄取异常增高，SUVmax＝16.49.。提示脑干糖代谢增高灶。
病理科讨论意见：慢粒白血病急变的常见两种类型急淋变和急粒变。本例白血病中枢浸润送检组织免疫组化提示该细胞表达MPO（髓细胞分化）及TdT（淋巴母细胞），具有髓细胞和淋巴母细胞的双重分化，该患者具有慢性髓性白血病的病史，符合急变。而DIPG是以前的WHO分类内对于发生在脑干、脑桥胶质瘤的总称。在2016年新分类内，这类肿瘤大部分具有H3 K27M突变，因此命名为弥漫中线胶质瘤，伴H3 K27M突变。这类肿瘤的本质仍为胶质瘤，大部分形态学特征表现为GBM，但是少数患者形态学可能为低级别胶质瘤，但分子表型仍为H3 K27M突变，而非IDH突变。
放疗科讨论意见：慢性白血病髓外浸润，化疗为主。但这例病人情况特殊，中枢浸润的部位在脑干，病灶尚局限，如化疗不能耐受，适形放疗可以考虑，剂量与DIPG的放疗有区别。
讨论
慢性髓细胞性白血病（chronic myelognous leukemia，CML），简称慢粒，是慢性白血病中比较常见的类型，可以分为慢性期、加速期及急变期。早期起病缓、常无自觉症状，慢性期一般持续数年。部分慢粒可能进入加速期及急变期。临床表现主要为贫血、出血、感染、肝脾肿大及各器官浸润症状。
中枢神经系统髓外白血病最多发生部位，一般以急性白血病为主。慢粒可发生眼球浸润[1-2]，累及中枢神经系统多见于视神经系统，可发生单侧或者双侧[3]。脑实质浸润少见，而类似本例这样浸润脑干并形成占位病变则非常罕见。Krupiński[4]报道了一位35岁的病人，慢粒慢性期内发生脊髓和其他器官浸润，尽管联合化疗和放疗，仅在很短的时间内延缓进展，在 37 41000 37 15535 0 0 2605 0 0:00:15 0:00:05 0:00:10 2852病诊断后5个月后死亡。Kutlucan[5]报道了一例69岁男性出现慢粒慢性期发生脊髓浸润并发生下肢截瘫和尿失禁，脑脊液检查发现BCR-ABL突变阳性。
本例患者累患慢粒白血病已经4年，本次入院以出现神经功能障碍为主，表现为逐渐进展的头痛头晕伴言语含糊，吞咽困难，声音嘶哑，行走不稳10余天等，初步诊断结合影像学表现考虑为脑干弥漫病变。最初考虑与DIPG鉴别，后者多见于小儿，呈桥脑脑干对称的弥漫性病变。一直以来，缺乏DIPG标本的分子分析，仅仅依靠患儿死后标本捐赠。对于成年患者或诊断有疑问的个案，在充分准备和规划的情况下，实施脑干部位的病灶活检还是可行的[5]。术后MDT讨论回顾时，血液科和病理科也认为对于这个病人，血象、骨髓正常而以脑干占位为主要首发表现的慢粒急变转为淋巴母细胞的分化非常少见，定向导航穿刺活检意义很大，为明确诊断，指导后续治疗意义较大。
脑干病灶的手术活检必要性，便利性，安全性值得术前反复讨论，与患方充分沟通，本例使用了Brainlab公司的Varioguide无框架立体定向系统，相较于Leksell的框架立体定向系统，虽然在精度上可能不及，但能提供术中稳定可靠的支架系统，精准的可视化规划与导航监测进程，更可以灵活调整适配孔径（从1.5mm直径的活检针到5mm的神经内镜），可以方便地辅助多种手术。对于后颅窝及脑干病变活检，Varioguide更灵活的支架系统避免了Leksell头架横杆对后颅手术的遮挡和干扰。
粒白血病髓外浸润中枢神经系统治疗困难，在慢性期应尽可能推迟急变的发生，如本例使用了化疗加达沙替尼这类靶向药物，发生中枢浸润可行MA化疗方案治疗，本例具体方案：2017.6.20-6.22MA MTX 4.6g d1，Ara-c 3gd2-3。对于 一般情况较差的病人，也有使用小剂量循环化疗的方案，Y Liu[6]回顾文献，总结了小剂量方案用于中枢神经系统浸润的有效治疗。
小结
对于这次首诊于神经外科的本例病人，虽然指南上认为DIPG可以不通过病理证实即可开始放疗，如果不考虑病史，单依靠影像学最可能的诊断进行治疗，会造成方向上的错误。患者有多年慢粒病史，病史及用药复杂，经过羟基脲、格列卫治疗－急变－HAAG方案化疗＋靶向药物治疗－缓解－再次急变合并脑干浸润－活检－MA化疗，仍难以达到分子学意义上缓解。但脑干占位作为再次急性变唯一首发临床症状的很少见，定向导航活检在最终明确诊断上非常有意义。而使用Varioguide无框架活检使脑干活检更加灵活可行。MDT讨论整合了多学科的优势，提供了专业诊治意见，个体化治疗方案，预后转归等意见，指导后续的临床处理。
参考文献
1. C Costagliola，M Rinaldi，L Cotticell，S Sbordone，G Nastri. Isolatedoptic nerve involvement in chronic myeloid leukemia.Leukemia Research, 1992;16:411-413
2. H Yamamoto, M Yamamoto, E Omoto, T Kato, K Tajima. An isolatedmyeloid blast crisis presenting as optic nerve sarcoma in a patient withchronic myeloid leukaemia treated with imatinib. British Journalof Haematology, 2015;170:290-290
3. JN Mbekeani，FM Abdel，RM Al Nounou，W Chebbo，MA Dogar. Chronic Myelogenous Leukemia Relapse Presenting With Central Nervous System BlastCrisis and Bilateral Optic Nerve Infiltration. Journal of neuro-ophthalmology, 2016;36:733.
4. A Krupiński, A Zduńczyk, L Banaś, J Kałuza. Central nervous system and organ infiltration in the chronic phase of chronic myelogenous leukemia: a case report. WiadomościLekarskie, 1999;52:508
5. Ali Kutlucan， Mehmet Daglı, Leyla Kutlucan, et.al. A Case of Relapsed Chronic MyeloidLeukemia Admitted with the Complaints of Paraplegia and Urinary Incontinence. American Journal of Medical CaseReports. 2016;4:126-129
6. Y Liu，L Fan，H Zhao，et，al. Metronomic regimen as an effective treatment for aggressive T-LGL leukemia with centralnervous system infiltration: clinical experience and review of literature. Oncotarget,2017;8: 32292-32297
（浙江大学医学院附属第二医院神经外科石键副主任医师整理并审校，血液科张晓红主任，放射科蒋飙主任，病理科李百周主任，放疗科魏启春主任提供MDT讨论意见，神经外科张建民教授终审）
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