峰客浅析丨康宁杰瑞双抗I期临床试验结果初步良好，双特异性抗体研发进行时
双特异性抗体（BsAb）又称双功能抗体（简称“双抗”），由两个不同的结合结构域组成，能够结合两种不同的抗原或同一抗原的两个不同表位发挥其作用。与传统的单克隆抗体相比，双抗的优势在于可以将效应细胞直接靶向肿瘤细胞，增强其细胞毒性；同时识别两种分子，提高抗体的选择性和功能性亲和力。
目前，全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）正在进行中。今年，受新冠疫情影响，ASCO首次以线上形式召开。会上，江苏康宁杰瑞生物制药有限公司（简称“康宁杰瑞”）公开了其自主研发的双特异性抗体KN046 (PD-L1/CTLA-4双特异性抗体)和KN026 (HER2双特异性抗体)的Ⅰ期临床试验结果。
KN046：晶体结构（图片来源：公司官网）
KN046工作原理（图片来源：公司官网）
KN046的临床前和临床研究结果显示了有希望的疗效和较低的毒性，支持上述策略。这种新颖的设计使KN046远远领先于同类PD-L1/CTLA-4双特异性候选物，并有可能成为未来免疫肿瘤治疗的基石。
截至2020年1月，有29例患者入组，29例患者中，鼻咽癌（NPC）19例，非小细胞肺癌（NSCLC）9例。KN046的中位暴露时间为12周。
患者登记并接受静脉注射KN046治疗四个剂量水平，包括3mg/kg和5mg/kg 每2周一次；5mg/kg和300mg统一剂量每3周一次。
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有26例（89.7%）出现与治疗相关的不良事件（TRAEs），6.9%为3级以上，但没有导致试验中止或患者死亡。观察3例患者（12.0%，可评价25例）的疗效，疾病控制率为52.0%（10例病情稳定）。中位无进展生存期为2.69（95%CI 1.3,5.5）个月。未达到总生存率的中位数。
2020年5月22日，康宁杰瑞宣布与应世生物科技（上海）有限公司达成合作，共同开展PD-L1/CTLA-4 双特异性抗体KN046与黏着斑激酶抑制剂IN10018组合疗法的临床研究。合作将首先评估KN046与IN10018的联合用药在胰腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性。
KN026：晶体结构（图片来源：公司官网）
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在临床前研究中，KN026已证明与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合相比具有大大改善的特性，例如增加了结合亲和力，并且在筛选的40％HER2表达肿瘤细胞系中具有更好的功效。
截至2020年1月，有62例患者入组，在62个可评价的患者中，客观回应发病率29.0%，疾病控制率为74.2%。在II期临床研究剂量（RP2D）中，目标应答率32.1%，疾病控制发生率为76.8%。
KN026治疗的四个剂量水平，包括5mg/kg（n=3）和10mg/kg（n=3） 每周一次；20mg/kg（n=28）每2周一次；30mg/kg（n=28）每3周一次。
4个剂量水平均未观察到无剂量限制毒性（DLT）。发生的TRAEs大多数为1级或2级。
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目前，全球有三款双特异性抗体药物获得上市批准，分别是：
2009年，欧盟批准了第一个治疗性双特异性抗体——TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM），其结构为三功能双特异性抗体（Triomab），用于治疗癌性腹水。由于过于悲惨的市场销售情况，2017年6月更是官宣永久撤市。
2014年，FDA快速批准Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）用于治疗急性B淋巴细胞白血病，它也是第一个获批的靶点为CD19的药物。2019年10月，安进CD3/CD19双抗注射用倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在国内申报上市。
2017年11月，FDA快速批准罗氏的双特异性抗体Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），用于治疗血友病。2018 年12 月在中国获批上市，是首个在国内获批的双特异性抗体药物。
当前全球处于临床前阶段的抗体药物中有大约20%属于双特异性抗体，而在中国，这一比例数字还略高一些，大约为22%。不过中国的双特异性抗体项目主要集中在II期以前阶段，尚未有双抗药物获批。
中国生物科技公司在双特异性抗体领域的起步虽然较晚，但发展却极为迅速，已有部分企业通过不同的方式建立了双特异性抗体平台，打造了一批进入临床试验的产品，摩拳擦掌的准备进军这个极具潜力的市场。
双特异性抗体领域的研发竞争格局已经火热，许多老牌制药企业与新星之秀的生物科技公司都积极布局，国内企业布局相对较晚，但自2017年以来，双特异性抗体的申报呈现爆发趋势，至今累计有19款双抗申报临床，其中今年有2款双抗申报。（如有遗漏，欢迎留言补充）
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参考来源：
www.alphamabonc.com/cn/technology/publications
江苏康宁杰瑞生物制药有限公司：江苏康宁杰瑞肿瘤创新药 KN046 和 KN026 临床 I 期研究成果将在2020年ASCO大会展示
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