热点研究|浙二神外周刊（第101期）--胶质瘤的病理特征与位置分布的关系

2017-07-17 浙二神外周刊 神外资讯

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启事

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背景介绍

胶质瘤理论上可以发生于中枢神经系统任何部位。但实际上，不同类型的胶质瘤的分布不仅有前后的差异，其左右偏侧化现象也十分明显。

之前大部分文献对这种肿瘤位置分布特征是描述性的。也有文献将脑人为分为一些栅格，来统计肿瘤在这些栅格中的分布^[1]，但是这种较为粗浅的描述，无法利用大数据对肿瘤的位置信息做更精确的描述，因而也很难深度挖掘肿瘤影像数据的信息。

EllingsonBM等利用蒙特利尔标准脑坐标系统，以体素为单位对胶质母细胞瘤的位置进行描述^[2]，将肿瘤的位置精确到体素级别。我们国内北京市神经外科研究所的同道进一步利用类似的方法进一步描述了低级别胶质瘤癫痫易感区域^[3]。

但是这种描述通常只限于同一种肿瘤，尚没有将不同种类的胶质细胞肿瘤进行比较。本期浙二神外周刊将浙医二院单中心统计的2012-2016年经病理证实的胶质瘤的位置同病理特征的关系做初步汇报。

研究方法

我们收集了2012年3月至2016年5月，浙医二院神经外科单中心的，经过病理证实的神经上皮肿瘤808例，剔除影像学数据不合格的，剔除毛细胞星形细胞瘤、室管膜瘤、胚胎性肿瘤等病理有独特性的肿瘤，只保留II级，III级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤共528例。

导出磁共振增强的dicom格式术前影像（医学影像数据的通用格式）。转换成nii格式（可以进行标准化的格式），通过MATLAB平台下的“统计参数地图”（SPM）将影像数据配准到蒙特利尔神经科学研究所（MNI）标准脑坐标。

这样，无论患者头部形状如何，做磁共振时候的头位如何，扫描的层厚和分辨率如何，都将患者的影像统一配准在同一“标准脑”中，肿瘤和正常脑结构的位置，都可以用统一的坐标表示出来。

然后用MRIcroN软件，人工定义肿瘤范围。由一位神经外科医生勾画肿瘤范围，另一位神经外科医生复核，如有疑问重新定义肿瘤范围。进一步根据患者的病理类型和分子特征将肿瘤分类并绘制基于体素的热图。

研究结果

之前在浙二神外周刊第17期用自然语言描述了胶质瘤的位置特征和生物学关系，本期通过基于体素的热图显示肿瘤的位置同胶质瘤生物学特征的关系（因为剔除早期影像学不规范和无本院影像的病例，样本数比上次统计少一些）。

首先我们按照WHO2007版神经肿瘤分类，将肿瘤分为七类：弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤，少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、胶质母细胞瘤。其位置分布特征如图1：

图1. 不同病理类型的胶质瘤的位置分布特征。AII：弥漫性星形细胞瘤，AIII：间变性星形细胞瘤，OII：少突胶质细胞瘤，OIII：间变性少突胶质细胞瘤， OAII：少突星形细胞瘤，OAIII：间变性少突星形细胞瘤，GBM：胶质母细胞瘤。

进一步，我们将这些肿瘤分为WHO II级、III级和IV级，其位置分布特征如图2。

图2. 不同WHO级别的胶质瘤的位置分布特征。

我们进一步分析较低级别胶质瘤（WHO II级和III级）其细胞成分（星形成分、少突成分还是混合成分）同肿瘤位置的关系，其分布特征如图3。

图3. 不同细胞组成的较低级别胶质瘤的位置分布特征。星形：包括弥漫性星形细胞瘤和间变性星形细胞瘤，少突：包括少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤，混合：包括少突星形细胞瘤和间变性少突星形细胞瘤。

进一步我们分析肿瘤分子特征同肿瘤的位置关系。图4显示IDH基因突变同肿瘤位置的关系。图5显示TERT基因启动子突变同肿瘤位置的关系。图6显示染色体1p19q共缺失状态同肿瘤位置的关系。

图4. 不同IDH基因突变状态的胶质瘤的位置分布特征。

图5. 不同TERT基因启动子突变状态的胶质瘤的位置分布特征。

图6. 不同1p19q共缺失状态的肿瘤的位置分布特征。

讨论

肿瘤的WHO级别与细胞类型同肿瘤位置的关系：

我们看到对于较低级别胶质瘤，肿瘤的WHO级别主要影响肿瘤的侧别（II级右侧多，III级左侧多，颞叶胶质瘤是例外，无论II级III级，都是左侧多，但IV级是右侧多），而肿瘤细胞类型主要影响肿瘤的前后位置（少突细胞肿瘤在前，星形细胞肿瘤在后）。可能的解释是：肿瘤的级别往往是可变的，而且同一肿瘤往往不同位置的取材往往会使病理科医生得到不同的结论。位于左侧的肿瘤，往往切除比较谨慎，取材往往也是肉眼下恶性程度较高的部分，因此左侧的胶质瘤往往III级比较多。但这不足以说明II级和III级胶质瘤几乎截然相反的偏侧化特征。

肿瘤的细胞构成相对比较稳定，往往是胶质细胞发育过程的区别形成的。在胚胎发育过程中，胶质细胞在不同脑叶的发育顺序是不同的，这体现在出生后髓鞘化的顺序不同：通常按照先中心后周边，先尾端后头端，先后方后前方的顺序。同样是皮层下纤维，锥体束纤维最先髓鞘化，然后是枕叶，然后是额叶，然后是颞叶^[4]。结合我们的数据和一些儿科脑干胶质瘤病例可以看出，先髓鞘化的部分发生的肿瘤往往恶性程度较高。

肿瘤的分子特征与肿瘤的位置：

我们发现IDH基因突变的肿瘤位置往往靠前，IDH基因野生型的肿瘤位置往往靠后。TERT启动子突变具有明显偏侧化现象（野生型者左侧多，突变型者右侧多）。1p19q无共缺失者的偏侧化具有脑叶特异性（左侧额叶和右侧颞叶的胶质瘤往往1p19q无共缺失）。如果根据2016版WHO肿瘤分类（分类中加入分子标记），甚至是单纯的基于分子标记物的分类可能会有更加明显的肿瘤位置分布特征。

关于肿瘤偏侧化现象：

在浙二神外周刊第17期，我们报道了胶质细胞瘤具有偏侧化现象。本期的基于体素的数据证实了这个现象。关于肿瘤偏侧化现象的解释，有人认为和现代社会手机应用有关系^[5,6]，因为大部分右利手患者，往往打电话的时候手机在右侧，这也许可以解释为什么右侧的胶质母细胞瘤较多。但无法解释为什么少突胶质细胞瘤左侧较多，也无法解释为什么同样是岛叶胶质瘤，在右侧的，往往级别较低。

也有人认为胶质瘤偏侧化现象同脑的基因表达偏侧化有关，脑的基因表达虽然也有偏侧化，但是是非常小的差别，不用很灵敏的方法检测不出^[7]。

关于“岛叶胶质瘤”：

岛叶胶质瘤是胶质瘤手术的难点，通常岛叶胶质瘤都是星形细胞来源，少数是混合型的。我们的研究发现，左侧的岛叶胶质瘤通常是WHO III级的，而右侧的岛叶胶质瘤通常是WHO II级的。对于星形细胞瘤，级别越低，手术的作用越重要，对于右侧的岛叶胶质瘤，往往级别较低，而且对神经功能影响较小，切除时候应该更加“激进”。

关于本研究肿瘤位置定义的方法学：

胶质瘤的肿瘤边界定义一直有争议，本研究采用人工定义的方法。自动化或者半自动化的肿瘤分割目前还不成熟。肿瘤的大小，对于肿瘤出现频率是有影响的，越大的肿瘤，占有的体素越多，就会占有更大的权重。对于非功能区的肿瘤，往往比较大才会发现，因此发生肿瘤的频率会被高估。解决的方法可以用一个点代表肿瘤的位置，至于是用肿瘤的几何质心还是人工定义肿瘤的中心来表示肿瘤的位置，各有优势，后续的研究将会比较两种方法的优劣。

特别说明

本研究数据尚未在任何期刊发表，如引用，请注明：引自《浙二神外周刊》。

本研究利用单中心神经影像学数据，定量描述肿瘤的位置同肿瘤的生物学特征以及临床特征的关系，为智能化分析影像数据做了前期工作。后期除了纳入更多患者数量之外，还需要结合标本的基因组数据。还要实现通过机器深度学习，通过影像学给出对肿瘤性质的预判。这需要纳入更多的病例以及更详细的影像和基因组数据作为学习集和验证集，我们希望通过《浙二神外周刊》平台，联系有意合作的临床医生和科研工作者。

参考文献

1. Romstöck J, Fahlbusch R, Ganslandt O, et al.Localisation of the sensorimotor cortex during surgery for brain tumours:feasibility and waveform patterns of somatosensory evoked potentials.[J].Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry, 2002, 72(2):221-9.

2. Ellingson BM, Lai A, Harris RJ, et al.Probabilistic radiographic atlas of glioblastoma phenotypes[J]. AJNR Am JNeuroradiol. 2013 Mar;34(3):533-40.

3. Wang Y, Qian T, You G, et al. Localizingseizure-susceptible brain regions associated with low-grade gliomas usingvoxel-based lesion-symptom mapping.[J]. Neuro-oncology, 2014, 17(2):282-8.

4. Welker K M, Alice P. Assessment of normalmyelination with magnetic resonance imaging.[J]. Seminars in Neurology, 2012,32(1):15.

5. Gong X, Wu J, Mao Y, et al. Long-term use ofmobile phone and its association with glioma: a systematic review andmeta-analysis.[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2014, 94(39):3102.

6. Hardell L, Carlberg M, Hansson Mild K.Re-analysis of risk for glioma in relation to mobile telephone use: comparisonwith the results of the Interphone international case-control study[J].International Journal of Epidemiology, 2011, 40(4):1126-8.

7. Francks C. Exploring human brain lateralizationwith molecular genetics and genomics.[J]. Annals of the New York Academy ofSciences, 2015, 1359.

感谢各位读者的关注。

（浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然副主任医师整理，范龙龙硕士，李宏宇博士、赖生龙硕士、方晓东硕士收集资料并处理影像资料，蒋飚主任医师，李百周副主任医师，许晶红副主任医师，张布衣博士在影像和病理资料的整理和解读中提供有力帮助，张建民主任终审。)