采访 / 写意君
撰文 / 不器
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李懿
CSO、创始人
广东香雪精准医疗技术有限公司
开发出了全球第一个人源高亲和可溶性TCR，使TCR识别pHLA的亲和性提高了100万倍以上。曾在英国 Immunocore 公司领导团队成功研发多个高亲和性TCR，最终用于FDA批准的免疫治疗临床研究产品。2012年全职回国，开展多方位的基础与应用免疫治疗研究，并主导建立了中国第一个高亲和TCR介导的T细胞治疗平台。带领团队研发的特异性TCR-T产品TAEST16001注射液，成为中国第一个获得国家药监局临床试验（IND）许可的TCR-T临床药物。
2020年7月10-11日，同写意新药英才俱乐部、中国食品药品企业质量安全促进会联合主办的“第二届全球生物医药前沿技术与政策法规大会”在苏州举办。李懿将作为演讲嘉宾出席“细胞与基因治疗—突破的方向”分会场，演讲主题是“TCR精准介导T细胞免疫治疗实体肿瘤”。
2019年3月，香雪制药子公司香雪精准研发的TAEST16001注射液，获得国内首个TCR-T新药临床试验许可，引起业界广泛关注。然而相较于风头正盛的PD-1抗体等免疫疗法，尚在研究阶段的TCR-T仍显得有些冷门。即使就同道中“药”的CAR-T而言，TCR-T也远没有走到获批上市的那一步。今年2月，《科学》在线刊登了一项将CRISPR技术首次应用于TCR-T的临床研究，似乎大有加速这个“新物种”的报批进展。可在此之前，我们仍旧需要回答一系列的问题：什么是TCR-T？它区别于现有免疫疗法的优势在哪？如今又遇到怎样的瓶颈？
5月，“同写意细胞基因治疗俱乐部”正式成立，而从国内外华人圈遴选确定的21位专家所组成的首届理事会里，就包括主导研发出TAEST16001的香雪精准创始人兼CSO李懿。5月底，带着上述问题，“湾区写意”（ID：wanquxieyi）赴广州对李懿进行了专访。
2013年，免疫治疗被《科学》杂志评为年度十大科技突破之首。
从分类来看，肿瘤免疫治疗主要有免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗（adoptive cell therapy）和非特异性免疫调节剂等路径。前两者的代表之一分别为Nivolumab、Sipuleucel-T，而TCR-T（T细胞受体疗法）就属于过继性免疫细胞治疗的一种。
TCR-T疗法机制
“肿瘤免疫治疗可以通过单一分子药物来实现，也可以通过含有成千上万分子的免疫细胞来完成。”李懿进一步补充道，“后者借助细胞工程技术，修饰相关的免疫细胞，在体外扩增后回输给相应的患者，以增强和激发机体的抗肿瘤免疫能力，并最终达到清除体内肿瘤细胞的目的。”具体到TCR-T，这个被修饰的“免疫细胞”就是T细胞。李懿时常拿社会中的组织来做比方，T细胞就是监视着人体健康动态的“公检法”系统。T细胞不仅能识别人体细胞的“好”与“坏”，而且有很好的“记忆力”，能够建立对“坏”细胞的重复打击模式。对比免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等疗法，过继性免疫细胞治疗以人体自身免疫系统为载体，副作用小。但另一方面，T细胞也会不可避免遇到肿瘤逃逸的难题。“逃逸的机制有很多，但最关键的一个就是，肿瘤细胞会把抗原的数量降低，比方说降到100或个位数，T细胞就无法做到检测。这些‘骗过’T细胞的肿瘤细胞，最终便可能发展成癌症。”李懿如是举例说，为了建立这种平衡关系，提高T细胞的识别效率，其中一个有效方法就是对其进行针对性改造，而这也是TCR技术的作用所在。1991年，李懿前往英国曼彻斯特大学担任研究助理，在这之后的10年辗转几家大学、研发机构从事抗体的研发工作。在英国的后10年，他从事TCR药物研发工作。正是这段时间，李懿发明了TCR引导进化技术，并以此优化出全球首个人源高亲和可溶性TCR。2005年，这一成果的相关论文发表于《自然·生物技术》杂志，被认为是TCR药物研发领域的关键性突破，使TCR具备可投入药物使用的价值。兵贵神速，抗癌亦同此理。如何迅速识别癌细胞并一举清除，是肿瘤免疫治疗的关键。而在这个层面上，李懿认为，几乎所有的肿瘤免疫治疗，都离不开T细胞：PD-1抗体主要是把T细胞“解放”，进而使其消灭肿瘤；而肿瘤疫苗，刺激T细胞后使其清除肿瘤。2017年，FDA先后批准了两个CAR-T药物上市：一个是诺华的Kymriah，用于治疗急性淋巴细胞白血病；另一个是Kite Pharma的Yescarta，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。其“治愈性”抗癌疗法，让进入产业化生产的CAR-T名声大震。不过，按照前述肿瘤免疫疗法的分类，CAR-T并没有那么特别。与TCR-T一样，CAR-T也是过继T细胞疗法之一。二者都需要提取患者外周血中的T细胞，经基因工程修饰，使T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）或者T细胞受体（TCR），从而激活并引导T细胞杀死癌细胞。“这里面就代表了两个具体不同的研究方向。”李懿表示，“CAR-T是建立在人工发明的基础上，原本T细胞受体受到主要组织相容性复合体（MHC）的限制，为此人们想出在其上面安装一个识别抗原的分子的解决方案；TCR-T走的则是自然进化的路线，我们保留它原本的调控机制，只进行稍微的修饰，让它能够特异识别细胞表面抗原密度更低的癌细胞。”更进一步来看，免疫突触（immunological synapse）是活化T细胞的结构基础，这个结构基于TCR和抗原肽-MHC复合物分子相互作用，促使T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。李懿指出，CAR-T与TCR-T各自形成突触的过程是不同的，前者被证实显得无序，而后者则是有序的。虽然二者都能清除癌细胞，但这些差异与是否可调控也许有关。更关键的区别在于，TCR-T靶向的抗原可以是细胞内表达的抗原，而肿瘤特异性的抗原几乎都是这种细胞内抗原。但CAR-T治疗肿瘤所靶向的抗原都几乎是肿瘤相关抗原，即在正常细胞中有较少的表达。这就给CAR-T应用带来一定的风险。可TCR-T的麻烦的地方在于，针对不同人群的同一抗原要用不同的T细胞受体制作。与之相反，CAR-T可以避免这个困扰，但又衍生出另一些不足。例如，想达到最有效的杀伤，避免毒性，就需要根据不同的状态对CAR-T进行调整。李懿强调说，目前TCR-T与CAR-T各有优劣，不可偏废。正如肿瘤免疫治疗的诞生并非要否定化疗和放疗，而是对免疫系统本身功能的加强。部分传统疗法能够让患者产生针对肿瘤的免疫反应，可效果往往很难持续。免疫治疗与其他治疗方式相结合，则让医生和患者拥有更多的选择方案。在此基础上，李懿对TCR-T的探索不断加深。2012年6月，李懿指导主管的一篇题为《单克隆TCR重定向介导杀伤肿瘤细胞》文章在《自然医学》刊登。相关研究表明，提高亲和力的T细胞受体可用于治疗具有表达特异性靶点数量较少的肿瘤，并借此设计出一系列可紧密结合癌细胞的TCR和能同时激活T细胞的双特异分子。这类被命名为“ImmTACs”的新药可用于“劫持”机体现有的正常杀伤病毒功能的T细胞，重新引导它们转而杀伤癌细胞。这又让李懿对TCR-T抱有更高的期待。“到目前为止，CAR-T细胞疗法的成功还局限于血液肿瘤，对实体瘤则效果很差。TCR-T可以针对实体瘤，这已经是行业的共识。”李懿解释说，CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原而发挥作用，而对于近乎九成的恶性实体肿瘤缺乏膜表面特异性靶标，TCR-T细胞则能够识别细胞内来源的肿瘤特异性抗原。这也意味着，TCR技术拥有更多的靶点种类数量，更能减少免疫逃逸，最终更有效地实现肿瘤细胞的特异性免疫应答，达到精准治疗。据悉，靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞已在国内外治疗多种癌症临床试验中，展示出良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。“TCR通往成功的道路可能比CAR要更短一些。”2018年，Fred Hutchinson癌症研究中心的PhilGreenberg撰文回顾了TCR疗法在治疗实体瘤方面机遇和挑战，相关内容发表在《自然》子刊上。1986年，Michael Steinmetz首次成功将一个T细胞的TCR基因，转移到另一个T细胞中，赋予其相同的抗原特异性。上世纪末，Phil Greenberg带领团队证明，可以通过分离特定TCR赋予T细胞新的抗原特异性。这些早期发现，都与李懿的研究一样，共同构筑了TCR-T走向临床的基础。但不得不承认，业界对于TCR-T的认识并非没有走过弯路。2011年，美国国家癌症研究所进行的一项TCR治疗实体瘤的临床试验中，9位患者中有3位在接受治疗后立即出现严重精神状态变化，其中两人不幸去世。与此同时，宾夕法尼亚大学的Carl June团队也开展靶向MAGE-A3的TCRs相关研究，同样出现了2位患者迅速出现心源性休克，并于一周内去世。后来的分析发现，这两次试验所使用的两种MAGE-A3TCR，分别能够和大脑中的多肽MAGE-A12、心脏中的肌联蛋白（titin）所产生的抗原相结合。“这也说明我们的基础研究还不够。”李懿回应说，目前包括TCR-T在内的肿瘤免疫治疗领域，也仍旧面临着因为机制的不完全了解而产生的更大研究障碍，那就是抗原信号扩散。“众所周知，肿瘤细胞具有异质性，一个细胞表达的抗原可能与另一个细胞之间存在很大的差别。可为什么靶向一个抗原的药物杀死了相应的细胞之后，患者的整个肿瘤都被清除掉？虽然也有文献分析了大致的机理，说T细胞杀伤一个肿瘤细胞之后，形成免疫源性死亡，而后递呈一系列的其他抗原，刺激机体免疫细胞的活化，最终把含有其他抗原的肿瘤细胞清除。但更进一步追问，为什么有的患者治疗路径是上述过程，而另外一些则不能实现抗原信号扩散，进而清除所有的肿瘤细胞？同样是癌症晚期，总不能说有的患者免疫力强，有的患者免疫力弱，所以造成治疗效果的差异吧？”李懿认为，尽管业界对此都是“盲人摸象”，不过这个“基础之问”将是治愈肿瘤的一个关键。医学出身的李懿，更看重成果的转化应用。带着对肿瘤免疫治疗的思考，李懿在2012年选择回国，希望能够促成这些研究成果的落地。同年，李懿结识了香雪制药董事长王永辉，二人一致商定，计划在香雪制药内部成立生命科学研究中心，并与中国科学院广州生物医药与健康研究院携手创建联合实验室。孵化了香雪精准之后，李懿从香雪制药争取到5年1.8亿元的资金用于TCR-T项目的推进。其中，TAEST16001在动物实验的表现效果良好，而少量关于肉瘤的人体研究也较为顺利，患者接近于完全缓解（CR）。“目前我们更多做的是与国际前沿靶点一致的产品，主要是想把这个平台验证出来，然后推动之后的更多研究，包括国内很多特异性的靶点。”李懿补充说，TCR-T的产品管线跟人群基因有密切关系，香雪精准正在布局不同抗原表达的管线，而更为特异性的病种产品也在计划当中。至于产品可负担问题，李懿倒显得很有信心。在他看来，技术的发展肯定会朝着大众化的方向推进，就如同十几年前的基因测序一样，如今已经从国家层面下沉到消费级领域，所以包括TCR-T在内的细胞治疗也一定会实现成本的下降。现阶段，李懿更担心的是前期研究，尤其是产业协同的软硬件设施和平台，这会极大的影响成果的转化周期。跟长三角地区相比，珠三角对于新药产业的前期积累仍有不足。“但自我比较来看，粤港澳大湾区的建设已经有很大的进步。区域间的创新要素更为活跃，也会看到越来越多的医药公司在这片地区深耕。希望大家都能利用这个机会，共同为医药产业创新添砖加瓦。”李懿最后如是期待。