写意人物丨丁克：从临床出发，做激酶领域的“守望者”

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采访 / 写意君撰文 / 不器本文共计4366个字，预计阅读时间需要6分钟。

5月4日，国内首个三代BCR-ABL靶向耐药慢性髓性白血病（CML）治疗药物的HQP1351，被FDA授予了孤儿药资格。外界对此颇为关注，但更多的目光聚焦在这个核心产品之于亚盛医药的商业变量，却鲜有人追溯到HQP1351的源头。

HQP1351最早由中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）和顺健生物联合开发。2012年，顺健生物与前者签订了技术转让协议，获得HQP1351的独家开发权利，随后又因并入亚盛医药而使之再度易主。

“这个项目推进得很快，2015年左右就拿到批件，2016年正式启动临床，现在已经基本上做了200例左右的病人，整体安全性、有效性都还不错。”在接受湾区写意（ID：wanquxieyi）采访时，暨南大学教授丁克如是形容这段开发历程，“按照计划，它大概是在今年会申请免III期的有条件批准上市。”

同写意论坛发起人程增江与丁克访谈现场

2006-2016年，丁克担任GIBH化学生物学研究所副所长。在此期间，他成功设计合成了这款针对Abl-T315I突变的新一代Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂。之前，虽然伊马替尼（格列卫）及后续推出的几种药物对CML具有显著的临床效益，但获得性耐药一直都是困扰这个领域的难题。

以现有资料看，HQP1351无疑是一个重大突破。但除此之外，丁克的思考和成果显然还有更多：一方面，他长期“坚守”在激酶这个领域，可并非固步自封；另一方面，尽管高校并不禁止教师创业，从他手中转出去的项目也不一而足，却自称“就想待在角落里做科研”。了解丁克为何会做出这些选择，获得性耐药或许是一个切入点。

丁克教授出席同写意论坛第77期活动现场

新旧之间：从克服耐药到药物发现

众所周知，获得性耐药是肿瘤临床治疗中的老大难问题；而肿瘤的异质性，则是最容易造成这种局面的原因之一。

2019年11月，Nature上发表的一篇综述（A view on drug resistance in cancer）指出，肿瘤生长环境包括基底膜、血管系统、免疫细胞等部分，其物理参数、基因组和周围环境的变化，都会导致耐药性的产生。

肿瘤耐药的生物学决定因素

某些情况下，治疗相当于诱导了一种基因组不稳定的状态。例如，在低级别胶质瘤中，用替莫唑胺的化疗能够引起复发时肿瘤的高度突变，并可将其转化为高度侵袭性的多形性胶质母细胞瘤。同样的，CML患者体内的Bcr-Abl融合基因，也会产生一种棘手的守门残基T315I点突变，导致靶蛋白疏水口袋被封死，药物无法与之结合，使得治疗效果大打折扣。

2008年初，丁克从中山大学附属医院等临床一线得到消息，CML患者服用伊马替尼一年多后就产生耐药。而以达沙替尼、尼洛替尼为代表的第二代CML靶向药，依然未能解决这个痛点。

在与中山大学潘景轩教授等合作执行“国家863项目”时，丁克带领团队与国外同步，开始针对T315I突变进行深入研究。2013年，相关研究变成候选药物产品，也就是后来转手亚盛医药的HQP1351。虽然HQP1351尚未获批上市，不过另一个现象同样值得关注——市场上已经出现了第四代Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂的声音。

“一代一代地做下去，这是目前这些替尼类药物开发的一个主流策略，”丁克回应说，“激酶抑制剂主要通过抑制激酶的活性，与ATP竞争并长时间跟蛋白发生结合。这种接触时间一长，就容易诱导肿瘤细胞产生相应的耐药突变。针对新出现的因素，业界不断开发新一代药物，这是个长期博弈的过程。不过，近些年也出现了另一条治疗路径，从源头解决问题，彻底将药物作用的蛋白降解，就像PROTAC（靶向蛋白降解联合体）技术。”

关于PROTAC的最早公开描述，要追溯到1999年Proteinix公司两名研究人员递交的一项专利申请，该专利基于泛素机制使用小分子化合物对特定蛋白进行降解。2013年起，PROTAC技术引起更多药企的关注和布局。

形象地理解，PROTAC如同一种“杠铃状”的双特异性分子，一端靶向需要降解的靶蛋白，另一端靶向E3泛素化链接酶，中间则是一根的连接链（linker）。这些被泛素标记的蛋白会被送到细胞内的蛋白酶体处，进而分解成短肽和氨基酸。

PROTAC的作用过程

然而，这样看似一劳永逸的策略，也仍旧面临不小挑战。“激酶抑制剂是‘占据性’的策略，换句话说，把药物拿掉后相应的毒副作用也会消失。PROTAC就不同，如果将靶蛋白降解后却没有实现相应的选择性，那么产生的毒性就是很大的问题。”丁克补充说，另一厢，有些蛋白与肿瘤相关，但可能也会影响人体的正常功能，这种情况下更要慎之又慎。

丁克透露，其团队也正对PROTAC进行研究。在解决耐药问题之外，这一技术还可能加速小分子药物的研发：药物必须与特定靶标结合才能发生作用，所以药物分子的涉及需要尽量适应靶蛋白表面的空腔。一些蛋白质分子因空间结构特殊，导致表面没有空腔，药物难以与之结合，因此它们也被视作不可成药靶点。PROTAC技术能在氢键等相互作用下，诱导改变靶标的结构，产生可结合的空腔。

除了PROTAC，丁克也注意到诸如DNA编码文库（DEL）、计算机辅助药物设计（AI）等新技术的兴起。在他看来，药物设计离不开对于数据筛选，以AI为代表的新技术的运用，将最终协同推进包括小分子药物在内的研究。

从这一点上说，取了众家之长的丁克，关注的重点似乎还在激酶上。

在激酶领域，还能“守望”什么？

要论热度，当下的肿瘤免疫疗法大概无出其右。不管是一批批上市的biotech公司，还是跨国药企间的博弈，这一领域的药物大都成为关注焦点。自获得诺贝尔奖的背书，再到第一款PD-1药物的上市，肿瘤免疫治疗似乎总能满足公众日益拔高的期待。

“谁的声音大，大家就往哪转，这是一个常见的现象。”丁克认为，肿瘤免疫疗法确有其独到之处。就有效性而言，大分子药物与靶蛋白结合的面积更大，这种情况下，每个氨基酸的单独突变可能并不会造成药物的整体失效。可公开数据也显示，PD-1单抗治疗肿瘤的有效率仅在20%左右，并且这部分受益患者中，仍有15%-35%的患者会产生耐药。

丁克称，人身上的肿瘤组织不单是某个基因突变造成的，仍有很多方面需要业界去探索。而大分子药物或者小分子药物、PROTAC或者AI，这些都是实现肿瘤治疗的手段。多种策略和药物的联合运用，最终才有可能达到治愈肿瘤。

丁克教授在同写意第102期论坛活动做报告

至于选择哪个领域，或者说为什么在激酶方向深耕，这对丁克而言并非难以抉择。

“在科研工作中，我经常问自己为什么要开展这项研究？这项工作是否会对学科产生一点推动或解决实际问题？如果不能，为什么要去做它？”丁克表示，近10年前，在跟药监部门或者企业同行沟通时，不时遇到一个类似的说法——激酶领域已被研究得太多。“这些替尼类药物‘烂了’吗？其实我是觉得并没有。”丁克回忆道。

人体内已发现多达518种激酶，然而被开发成药物的激酶屈指可数。以FDA的数据为例，自2001年以来，其陆续批准59个激酶抑制剂产品，涉及的靶点共20余个。换言之，还存在大量激酶未获得足够的重视。

FDA批准的59个激酶抑制剂产品

“再看这获批的59个产品，大概90%都是做肿瘤的。原因在于，多数小分子靶向药物是针对蛋白激酶的ATP位点进行设计，而后者的结构差异性不大，没办法实现选择性，进而安全性就受到影响，适应症的拓展也显得比较困难。退一步说，即使是这些已经获批上市的产品，也会面临之前提到的基因突变影响，产生耐药的问题，所以后续的药物开发依旧有需求。”丁克进一步解释说。

丁克并非不追“热点”。在湾区写意（ID：wanquxieyi）的采访过程中，丁克一再谈及激酶领域的前沿突破，而不是贸然进入自己不擅长的免疫疗法。例如，除了抑制激酶的活性之外，有的激酶是需要对其激活；既往研究以为，蛋白基酶的作用无外乎将蛋白磷酸化，但根据丁克带领团队与国外同步进行的最新研究，激酶还具备骨架功能，以此产生蛋白间相互作用，这可能也与耐药的问题有关。

“我就想待在角落里做科研”

如今颇受市场关注的HQP1351，并非丁克主要负责的首个项目。

2001-2005年期间，丁克赴美在密西根大学从事博士后研究，随后担任该校医学院研究员。在美期间，丁克开始崭露头角。在其主导下设计和合成的Spirooxindole类MDM2-p53相互作用阻断剂，因表现出良好的开发前景而被赛诺菲收入囊中。

回国后，丁克在多个适应症领域的研究成果也先后实现转化：可克服非小细胞肺癌（NSCLC）对Gefitinib等临床耐药的全新特异性EGFR T790M突变抑制剂，转让给奥赛康药业；可克服耐药结核菌的新型抗结核分子，转让给艾格药业；新型药物候选物Axl/Flt3双重抑制剂，转让给海和药业……

选择性EGFR T790M抑制剂（D101）

此外，对于那些不太热门的领域，或者尚未明确应用市场的基础科研，丁克也饶有兴趣。

“业内关于激酶的开发新靶点较少的一种解释认为，药企应该抓一些主要靶点，而有些次要的靶点不必投入太多精力。”丁克回应湾区写意（ID：wanquxieyi）时提及，受到激酶方面的研究局限，行业对主次靶点的认识，以及靶点与人体疾病的相互关系，仍旧是不确定的。

而这一点，也恰是丁克身为大学里的科研工作者，区别于药企同行的地方之一。“这里面（激酶）还有许多的事情没有回答。在大学里面做药，其中一个方面就是要去解决这些基础问题。药企就很难这么走，它得定一个明确的目标，三五年内需要出产品，收回成本。从这个角度看，药企在意的可能不是真正的创新性，最主要的还是产品开发的速度足够快，进而从市场分享到更大的收益。”丁克点出了二者的差异，“作为偏学术的科研机构，我们会针对一些好的，或者是觉得有意义的科学问题去做。”

2016年，丁克从GIBH来到暨南大学药学院，担任院长一职。不过据自述，行政管理并非其专长。“我就想待在角落里做科研。”丁克如是描述这一职业选择。可与此同时，丁克却又保持着对现实的回应，“关注临床”一直是其挂在嘴边的高频句子——实际上，正是基于临床方面的诉求，驱动着丁克投身第三代BCR-ABL靶向耐药CML的药物研究，最终设计出HQP1351。

出任暨南大学药学院院长后，经过与学校领导沟通，丁克也在一步步推动对教师评价体系的变革：“我们是做应用基础研究的，而以往的评估对于该类研究成果的3个关键指标，也就是Paper（论文）、Property（知识产权）、Product（产品）这3个P，这是衔接不够的。”

回顾这段履历，丁克提起了去年院长任期届满的汇报场景。“我当时也没做PPT，大概就说了三句话：一是‘带来一阵风’，大家可以说我丁克管理不行、科研不行，但我相信没有人会说我私心重，这个风气我是带起来了；二是‘打开一扇窗’，推动与企业界、与国外同行的交流，我觉得这是过去4年做得最好的一件事情。”丁克回忆说，“最后就是‘引进和培养一批非常优秀的人’。”

转载申明：本文转载自“湾区写意”。

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