古脊椎所陈泽慧述评：古基因组揭示德裔犹太族群遗传疾病溯源早于十二世纪 | Cell Press 青促会评述

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2022年第二十九期（总第114期）专栏文章，由中科院古脊椎动物与古人类研究所特别研究助理陈泽慧，就Current Biology 中的论文发表述评。

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在过去的十余年里，随着古DNA捕获技术和新一代测序技术的不断进步，古基因组学等学科领域飞速发展，已测序的古人类基因组数量成倍增长。不仅从时间、空间等追溯着全球人群遗传历史，从遗传学角度为一些考古和文化上的争议提供了新的证据，还为其他学科领域如遗传性疾病等带来新的研究思路。

以犹太族群为例，世界范围内的犹太人群对犹太教怀有宗教和文化认同感，他们内部通婚、拥有独特的散居历史，是公元前西亚地区游牧民族希伯来人中产生的，并有着过去2.5千年的复杂迁徙历史。今天的德裔犹太人是中世纪犹太人群的后裔，他们主要的历史分布区在北欧和东欧。因此，他们携带着独特的祖先遗传信息，中世纪生活在同一地区的犹太人和非犹太人个体可能会表现出特有的基因变异模式。

德裔犹太人的遗传疾病一直是医学研究关注的重点，如今基因筛查已成为降低风险的常见方法。它们的流行通常归因于德裔犹太人群体瓶颈期的强烈遗传漂变，以及高的近亲婚姻。而犹太人群瓶颈效应对应可能的历史时期和事件包括: 1）公元70年第二神殿被摧毁后的分散阶段;  2）中世纪时期北欧德裔犹太人群体的形成;  3）十字军东征引起的反犹太迫害事件;  4）黑死病的影响；5）以及15 - 18世纪随着人口快速增长之前，犹太人群从西欧和中欧到东欧的迁徙事件。

近日，研究人员在英国诺维奇市普尔菲尔德（Chapelfield）购物中心开发项目挖掘废墟中，发现了人骨遗骸。随后的考古调查进一步发现在井中（图1）有至少17人的混合遗骸。遗骸的地层位置、完整性和关节状态表明他们可能是大规模死亡事件的受害者，如饥荒、疾病或大规模谋杀。对骨骼残骸的两项初步放射性碳测定表明，这些碎片的年代在公元11-12世纪。与这个时间范围吻合的历史事件可能是十字军东征引起的反犹太迫害。

以Selina Brace 博士等科研人员为主的研究团队，利用古DNA技术获得了6例中世纪查普尔菲尔德人群质量较好、无污染（图2）的基因组序列数据，通过放射性同位素碳测年以及主成分分析（图3）鉴定了遗骸身份，埋藏性质以及可能发生的历史事件；基于群体遗传的分析，对犹太人群祖先遗传成分进行了一定探究。线粒体和Y染色体单倍群和祖先成分的解析，揭示了中世纪查普尔菲尔德人群和近东人群以及德裔犹太人之间有一定遗传联系。进一步结合溯祖模型以及纯合性片段（ROH）解析，研究人员推测：中世纪查普尔菲尔德人群和德裔犹太人群有一定遗传连续性；德裔犹太人可能具有近东和欧洲人群的遗传成分；在1140CE之前，中世纪查普尔菲尔德群体和德裔犹太群体均具有有效群体大小偏小的特征（瓶颈效应导致ROH短而多，图4）；在1140CE之后，现代德裔犹太人有着继发的瓶颈效应和增加了的近亲生育。这为理解犹太人群历史和遗传学具有重要意义。通过对等位基因频率的分析表明：德裔（Ashkenazi）犹太人群相关疾病等位基因在公元12世纪之前上升到接近现代犹太人群的频率。由于这些等位基因大多数在西班牙裔（Shephardi）犹太人群中频率相对较低，最可能导致频率升高的瓶颈效应对应与中世纪早期北欧德裔犹太人群的形成有关。这为现代德裔犹太人相关遗传疾病的起源和传播提供了有价值的线索。

由于考古样本的局限性，目前还没有找到中世纪或更早时期已知古老型犹太人群的基因组，这对进一步探究犹太人群迁移和混合历史具有一定的挑战。上述工作于8月30日发表在Cell Press旗下旗舰刊Current Biology上。

▲图1 考古挖掘地址以及葬坑

英国诺维奇市中心查普尔菲尔德（Chapelfield）购物中心以及埋藏井切面图

▲图2 古DNA损伤模式

典型的古代DNA (aDNA)分子。嘌呤的缺失导致了胞嘧啶的断裂，如图5 '部分所示，胞嘧啶的脱氨速度比双链部分快得多。在没有USER处理(b部分)和存在USER处理(c部分)的情况下，双链DNA文库中生成的数据显示了读取开始和读取结束附近的碱基组成和核苷酸错误合并情况。（https://doi.org/10.1038/s43586-020-00011-0 ）

▲图3 主成分分析（PCA）

将6个查普尔菲尔德人群（Chapelfield）基因组投影到一个由现代西部欧亚人群样本(包括现代犹太个体)组成的变异数据集定义的PCA上。查普尔菲尔德的所有六个个体与现代英国人群，以及北欧人群相距甚远。相反，他们与南欧人部分重叠，接近塞浦路斯人群、现代德裔犹太人群、土耳其犹太人群和北非犹太人群。这些结果与查普尔菲尔德人群有犹太血统是一致的。

▲图4 纯合性片段（ROH）与瓶颈效应的关系

六个不同的群体历史对应的溯祖关系。有代表性的系谱用深蓝线表示，浅蓝色区域的宽度表示种群大小。每个群体历史的结果如图所示：图解的染色体显示了每种历史中纯合性(ROH)的典型分布，底部是每个场景中ROH的总长度(SROH)与ROH的总数量(NROH)的预期对比图。混合将不同的单倍型聚集在一起，通常会将ROH的数量减少到很少的短ROH，而瓶颈效应则会增加ROH的数量，它们通常仍然相对较短。另一方面，表亲婚姻的后代有着少量却非常长的ROH，从而也增加了ROH总和的方差，可见为NROH与SROH的关系的右移。部分实行近亲婚姻的人群，因此出现了很多长的部分短的ROH，导致ROH负荷（burden）最重。（https://doi:10.1038/nrg.2017.109）

论文摘要

该研究汇报了六个从英国诺维奇一个中世纪井底挖掘的人类遗骸的基因组序列数据。经校正后的碳测年分析表明，这些人是公元1190年2月6日历史上被证实的反犹暴力事件的参与者。该研究发现其中四个人关系密切，这六个人都与现代德裔犹太人有很强的遗传联系。该研究在德裔犹太人群体中发现了4个与遗传疾病相关的等位基因，并推断出色素沉着特征的变异，包括红头发的存在。模拟表明，德裔犹太人相关的遗传疾病等位基因已经有着明显的频率变化；比之前的假设早了几个世纪。这些发现为一起重大的历史罪行、德裔犹太人的历史以及与现代犹太人有关的遗传疾病的起源提供了新的见解。

We report genome sequence data from six individuals excavated from the base of a medieval well at a site in Norwich, UK. A revised radiocarbon analysis of the assemblage is consistent with these individuals being part of an historically attested episode of antisemitic violence on the 6th February 1190 CE. We find that four of these individuals were closely related and all six have strong genetic affinities with modern Ashkenazi Jews. We identify four alleles associated with genetic disease in Ashkenazi Jewish populations, and infer variation in pigmentation traits, including the presence of red hair. Simulations indicate that Ashkenazi-associated genetic disease alleles were already at appreciable frequencies; centuries earlier than previously hypothesised. These findings provide new insights into a significant historical crime, into Ashkenazi population history, and into the origins of genetic diseases associated with modern Jewish populations.

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述评人简介

陈泽慧

中科院古脊椎动物与古人类研究所特别研究助理

[e-mail]

陈泽慧，博士，中科院古脊椎动物与古人类研究所分子古生物学实验室特别研究助理。主要从事古DNA动物的遗传进化等研究，重点关注气候变化对珍稀或灭绝动物的遗传影响以及驯化动物与人类活动的关系。目前在Communications Biology、Molecular Biology and Evolution、Journal of genetics and Genomics和Genome Biology and Evolution等进化生态学、遗传学和基因组学等主流期刊上发表SCI论文10余篇。

Zehui Chen, Ph.D., Special Research Assistant(post-doc.), Laboratory of Molecular Paleontology, Institute of Vertebrate Paleontology and Paleoanthropology, Chinese Academy of Sciences. Her research focuses on the genetic evolution of animals based on ancient DNA, with an emphasis on the genetic effects of climate change on rare or extinct animals and the relationship between domesticated animals and human activities. She has already published more than 10 SCI papers in mainstream journals of evolutionary ecology, genetics, and genomics, such as Communications Biology, Molecular Biology and Evolution, Journal of Genetics and Genomics, and Genome Biology and Evolution.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Current Biology上，

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