是什么病，能逼鲁滨逊生吃烟叶？

《鲁滨逊漂流记》中的一段情节描述鲁滨逊飘落荒岛的第2年，病魔使他持续发烧七小时，身体忽冷忽热。他四顾茫然，悲伤从心来，在忏悔与祈祷中等待着死亡的到来。

然而，在安静地等待中，他回忆起曾在巴西生活的日子，那里的居民通过吃烟叶治疗各种疾病。于是，他拖着疲惫的身躯，在破旧的箱子中翻出烟叶，开始按照《圣经》中的方法尝试用烟叶治疗自己的疾病，经过多次尝试后，最终得以痊愈。

那么到底是什么让鲁滨逊差点与这个世界say bye bye呢？答案是疟疾。疟疾到底是一种什么病，能逼的鲁滨逊生吃烟叶？

该主题共有三个部分，本期视频为第一部分，主要介绍疟疾的疾病和恶性疟原虫，其他部分敬请期待。如需观看原视频，可点击文末阅读全文。

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来源：Malaria: The Disease and Parasite Plasmodium falciparum (ibiology.org)。

   SynEvo字幕组   

SynEvo字幕组，由中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所易啸实验室的小伙伴们组成，旨在搬运和传播生命科学领域的高质量科普视频（如iBiology）。该实验室专注研究“合成进化”，即采用合成生物学技术在实验室的人工条件下，进化出在自然界中还未观测到的细胞或大分子表型；这些新表型，一部分或将加深我们对生命的认识，另一部分有望解决生产生活中的实际问题。

实验室网站：http://yixiaolab.com

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疟疾是由四种原生动物寄生虫之一，通过寄生人体引起的极具破坏性的疾病。病人多表现为周期性发热，一般在发作时伴随有发冷、出汗、疼痛和其他十分严重的症状。

它的特征还包括脾脏肿大，最严重的情形，即脑型疟疾，可导致癫痫发作、昏迷、严重贫血、最终导致器官衰竭和死亡。此类病症中儿童发病率最高，死亡率也最高，疟疾给人类造成了极大的损失。每年有100到200万人死于疟疾，另外还有400万900万人感染疟疾。

为大家解释一下，每年100万的死亡人数，相当于每时每刻都有人死于疟疾。因此，我们不能低估疟疾对人类造成的影响。那么，疟疾为什么是一个如此严重的问题呢?

即便我们在100多年就了解到了疟疾，为什么我们今天还在处理这个棘手的问题？

很简单，这是因为在全球范围内，疟疾已经对我们仅有治疗药物产生了抗性，这就意味着这些药物已经失效了。关于这一点，后面会更多的说明。

目前还没有对疟疾具有可操作性的有效疫苗，为了获得对疟疾有限的免疫，人们需要非常频繁的反复的感染疟疾，因此，要对这种疾病有一定的免疫力，就需要用寄生虫持续施加压力。如今的疫苗效果达不到自然感染疟疾引起的免疫保护水平，问题就在这里！

深绿色是疾病传播最广的区域。可以看到，在撒哈拉以南的非洲，疟疾问题是最严重的。当然，这并不是说南美洲、中美洲和东南亚的问题不严重。到目前为止，疟疾最严的地区是撒哈拉以南的非洲。

疟疾主要经由按蚊传播，有超过60多种按蚊都可以能够传播疾病，这也是疟疾如此难以控制的原因。你可能认为这是控制疾病的一种方法，就是消灭携带这种病毒的蚊子。确实，许多发达国家就是这么干的，它们有相应组织，资金和机构来实现这种措施。

事实上，从 1950 年代到 1970 年代，在世界卫生组织的领导下，在全球范围内开展了疟疾的消灭工作。

这是一张来自美国的明信片，用来纪念全球消灭工作的开始。但是，既然我还在这里给大家讲疟疾，就说明这次消灭工作注定要失败。

为什么会失败呢？

首先，正如我之前提到的，我们用来治疗病人的药物有耐药。第二，很多消灭工作绕过了非洲，而非洲是疟疾问题发生最严重的地区。第三，这项工作缺乏稳定的资金支持。同时，这项工作缺乏社会层面的持续参与。

事实上， 世界各地都有大规模的人口流动，在疟疾流行地区，战争使得疟疾问题更加的复杂。此外，昆虫（指按蚊）对许多用来消灭病媒的杀虫剂，产生了抗药性。

那么寄生虫本身呢?我们要治疗的是什么呢?

正如我之前提到的，四种原生动物寄生虫中的任意一种都能引起疟疾，迄今为止最致命是恶性疟原虫，其次是间日疟原虫、疟原虫和卵形疟原虫。刚提到恶性疟原虫，是四种寄生虫中最致命的，也是世界上分布最广的，如果你现在从一个受感染的人身上取一些血液，涂抹在玻璃片上，然后用核酸染料染色，你会看到像这样的东西。

你们可能知道，红细胞不含细胞核，因此也不含DNA，但寄生虫有（DNA）。所以，如果我们用核酸染料染色，你会看到健康的红细胞。

但也可能看到内部有深色物体的红细胞。

这些就是疟原虫，并且是恶性疟原虫，这是诊断疟原虫感染最常见的方式，就是所谓的血液涂片。那么，我们来谈谈这些寄生虫的生命周期和他们是如何制造这种可怕的疾病的。

首先是蚊子的叮咬。正如前面所说，按蚊携带疟原虫，当按蚊叮咬后将孢子体释放到血液中，体通过血液进入肝脏，然后侵入肝细胞，寄生虫便在这里复制，并在一周多一点的时间内形成（子代）。在这段复制期之后，裂殖子从肝细胞中突出并开始一个持续的感染红细胞的循环，就是所谓的寄生虫的无性阶段。

在这里，寄生虫会入侵红细胞并以体内的血红蛋白作为食物来源，这是这种疾病的所有临床表现发生的地方，也是大多数药物试图消灭寄生虫的地方。现在，在少数情况下，有一种知之甚少的机制，一少部分寄生虫会发展成一种有性形态，叫做配子体。

之后，这些配子体被一个新的按蚊获得，当这些按蚊吸血的时候，重新开启整个红细胞感染循环。因此，如果有一个方法可以在这里完全杀灭病毒，或者在这里阻止传播亦或防止病毒被传播到新的按蚊中，这个方法就可以有效的控制这种病毒。

现在，我们一起来仔细观察这里每一个阶段，我要先给你们看一个视频，这个视频来自于Vandenberg和他的同事们。在这个视频中，你将会看到，蚊子的口器是一个针状或者管状的结构，蚊子用这个管状结构从动物身体中吸取血液，刺穿老鼠的表皮，你将看到感染型形态的疟疾寄生虫口器的尖端释放孢子体进入唾液中，让我来开启视频并引导你观看整个过程。

首先，你将会看到，蚊子环顾四周以找到一个良好的供血者。之后，第二只蚊子来到这个场景中，它的口器在那里。那些白色的小颗粒似乎在四处游荡，这就是孢子体，它们在进行滑行运动，试图找到血流，最终找到肝脏并且入侵肝细胞。

在视频播放一秒钟里，你可以看到孢子体在四处游荡。最终，这只蚊子的口器会拔出。我们回到生命循环，你已经看到了孢子体完全进入了血流，从入口一个又一个的进入肝脏然后爆发式的增长并入侵血红细胞，这个过程本质上是一个持续不断的无性繁殖周期。此时，所有的该疾病造成的临床症状都表现出来了，所以，我们来聚焦于血液周期，寄身虫的无性循环阶段，探寻更多的细节。

像我之前提到的那样，这是从肝脏中增殖并释放出来的形式，也就是所谓的裂殖子，这些寄生虫的小单位将会结合到一个新的红细胞并且入侵它，在寄生虫入侵之后，进入“戒指”周期，这是因为它类似于一个红细胞内部的小钻石戒指。

之后，这个寄生虫的主要代谢阶段继续进行，这就是所谓的营养体阶段，并且在此之后，这个寄生虫经历了多周期的复制到达最终的裂殖体形式一个裂殖体之后会变得成熟、再次爆发式增长并且释放裂殖子。在镰状疟原虫中，这整个循环会每48小时重复一次。所以，我们现在聚焦于这个阶段和这个阶段，并且进入下一个视频。

在Glushakova和他的同事们制作的这个视频中，你将看到的是一个被感染的红细胞爆破并释放裂殖子，这里的红细胞没有被感染，但这个红细胞即将被附着于它上面的裂殖子感染，并且完全穿过细胞膜。所以，当我开始这段视频时，你会看到中间的这个黑点。

这是一个所谓的血红素晶体，这是血红蛋白消化的副产物，已经收集在寄生虫的食物液泡中。红细胞爆裂，现在你可以看到裂殖子了。现在仔细看这里。裂殖子进入细胞。 你看见了吗？它实际上发生得很迅速。

因此，在大约不到 120 秒的时间内，细胞破裂，裂殖子找到新家，入侵，但这个过程又开始了。正如你所看到的，如果一个寄生虫进入一个细胞，然后更多的寄生虫从 12 到 24 的任何地方出来。你可以想象这种寄生虫的指数增长对人类宿主来说是毁灭性的。你还可以想象严重贫血等并发症是如何发生的，让我们回到生命周期。

正如我之前提到的，疟原虫的无红细胞周期是该病所有临床表现发生的地方。所以，在治疗病人的层面上，如果我们想控制疟疾治疗患有疾病的人，药物必须设计用于对抗的阶段，以产生疗效。因此，让我快速回顾一下用于历史上治疗疟疾的药物。我们可以从17世纪的奎宁开始说起，这是所有疟疾中最著名的药物。

它来自南美洲发现的一种特定树的树皮，耶稣会的人将它带到新世界在过去的 400 年里，它一直是疟疾治疗的中流砥柱。

话虽如此，世界各地都有奎宁抗药性的例子。到了20世纪40年代，实际上，在第二次世界大战期间，对疟疾药物的需求增加，盟军无法获得奎宁供应，因为它们处于日本帝国的控制之下。氯喹是一种德国药物，美国陆军的Walter Reed，在努力寻找新的抗疟疾药物时重新发现了这种药物。

历史上的许多战争都与疟疾及其引起的疾病关系重大。因此，在疟疾传播流行的地方，将士兵置于危险境地的美国陆军有很大的兴趣寻找新的治疗方法。

氯喹是那个时代的神奇药物之一。它制造起来非常便宜，生物利用度很高，并且对恶性疟原虫非常有效，这是很长一段时间的首选药物。但不幸的是，由于滥用，坦率地说，在全世界范围内过度使用它在南美和东南亚已经变得毫无用处，然后耐药性在全球蔓延。这就是为什么在20世纪70年代越战期间，美国陆军里又发生了疟疾的大规模扩撒。

新药甲氟喹应运而生，也称为甲氟喹。一段时间以来，甲氟喹一直是抗药性寄生虫的主要药物。但是现在寄生虫再次在世界范围内传播，而且已显示出对甲氟喹的耐药性。这是一种不如氯喹便宜和好用的药物，寻找甲氟的努力同时也带给我们盐酸卤泛群，在1980 年，人们研究如何使用它抗疟，它被证明耐受对氯喹和甲氟喹的疟原虫依然有效。

然而，盐酸卤泛群也有其他的问题，主要是对一些人的心脏具有毒性。所以，它不能作为终极抗疟药而广泛最终使用现在。

我们已经来到了1990年代，研究人员首先的药物是青蒿素，青蒿素是一种化合物，它最初是在中草药中发现的是抗击虐疾的传统药物，它是中国军队寻找抗疟药物计划的一部分，它的作用后来被美国陆军的Walter Reed和其他人证实现在，就如你看到的时间线一样。

在过去的400 多年，这些并不是治疗疟疾的全部药物，但是在过去的400 多年，几乎没有研制出治疗疟疾的化合物。因为虐疾在世界最贫穷的地区流行，并且对于制药行业来说并没有很大的利润来激励抗疟疾药的开发。但这种情况正在开始改变，现在已经出现了强有力的慈善事业来资助 疟疾的研究和治疗。

然而，我想让你们记住的是，成功开发的抗疟疾药物依然少之又少，每年或者是每十年的时间。我还应该提到的是单一药物疗法的时代已经过去，对我们来说，依赖一种药物根除疟疾这个祸害是不可能的。

从HIV和其他感染性疾病受到教训，我们学习到要跨越耐药性这个关卡，或是在新的宿主中降低耐药性的可能性。我们必须联合用药。因此，青蒿素被联合使用，这个配方就叫做Coartem，它是青蒿素和苯芴醇，还有其他药物的混合物。它们被组合起来使用，可能会降低新的宿主对这些药物产生抗性。

现在，这些化合物不容易被制造，并且价格也不便宜，这就是限制Coartem可用性的原因。在整个发展中国家都是这样，但是如果我们希望控制住疟疾，我们就需要联合用药治疗患者。因此，在疟疾研究的圈子里，一个重点就是，也是在我的实验室，努力开发新的、便宜生物利用高的，无毒的抗疟疗法。当然，控制疟疾的另外一种方法是阻断疟疾的传播，或是至少降低传播的风险。

你可以看到一个母亲和她的孩子睡在驱蚊帐下，这是一个非常有效的预防传播的的方式。当然了，驱蚊帐是需要维护的，需要把杀虫剂每隔一段时间重新加到驱蚊帐上。但是，这种将执行公共健康政策的责任留给个人方式可能不是控制传播途径唯一的选择。长久来说，是不成功或者是持续的。

现在对付昆虫的一个重要的武器是杀虫剂，按蚊可以传播疟疾最臭名昭著的是DDT。DDT或者二氯二苯基三氯乙烷，它是最臭名昭著的杀虫剂之一。这是因为，在农业中不恰当的使用，会导致DDT泄露到周围生态环境中，进而造成有害影响，特别是对许多鸟类。

然而，DDT本身价格非常便宜，对人类非常安全，并且可以在室内使用，比如说像居民楼或者住宅。这些蚊子特别喜欢叮咬人类饱餐一顿的地方，这种保守的方法是一种非常有效的对抗蚊子的武器。不过，因为全世界禁止使用DDT，所以这种化合物的使用一直在减少，在这里显示了一些减少使用DDT带来的影响。

蓝色部分代表的是南美洲室内残留喷洒物的使用情况。我们可以看到，随着时间的推移，进入20世纪70年代之后，室内喷洒的数量逐渐减少，在红色柱状图展示了每年疟疾病例的相对数量。

对比之下你可以观察到，在DDT的使用和南美洲疟疾寄生虫的数量之间存在着很明显的负相关性，除了南美洲，这个规律也适用于世界上的其他地方。因此，世界卫生组织提出了许多新的提议。

2006年，世界卫生组织表示，在适当干预的情况下，有效使用含有DDT成分的室内喷洒剂或者其他推荐的杀虫剂，应该成为国家疟疾控制战略的一个核心部分。相反，如果不使用杀虫剂，在疟疾肆虐的情况下，与疟疾的抗争将会变得非常困难。

总结来说，控制疟疾需要正确的方法，我们需要可以联合使用的新一代抗疟疾药物。值得注意的是，单一药物单一治疗的时代已成为过去。但同时我们也需要价格低廉，效果显著，成分安全，工艺简单等优势的强强联合，这也需要一个有组织的医疗服务系统的支持。在疟疾肆横的国家，基础设施建设应该得到大力扶持，以保证有效药物的分发。

如果我们不治疗患者，我们也无法打破病毒传播链。而且，我们也需要持续性的病媒控制，不管是用杀虫剂处理蚊帐、室内喷洒杀虫剂，还是通过排干沼泽等生态手段，希望有一天疫苗的开发成为新的补充方案。

正如我之前提到的那样，目前还没有疫苗能够有效对抗由恶性疟原虫，或者其他三种疟原虫引起的疟疾。我们希望有一天能够有一款疫苗被开发出来根除这一病害，没有这些有效的因素，与疟疾的抗争将会一直持续，这将发展成为一个大问题。

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作者/SynEvo字幕组

审核/莫十二

编辑/果粒珍珍

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