[第80期专访]宣武医院朴月善: 客观理性看待胶质瘤分子病理检测 哪些情况下会误导医生和患者

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神外前沿讯，目前，分子病理检测在脑胶质瘤的诊断中应用的越来越多，医生和患者也越来越关注。但是如何客观、理性和冷静的看待分子病理检测技术？传统的组织学病理和分子病理,谁才是诊断的金标准？缺乏专业知识的患者如果盲目追求完美的分子病理诊断，是能够受益还是适得其反？神经病理专家又是如何看待分子病理检测技术的，在哪些方面分子病理能够起到决定性的作用？

对于这些问题，在近日举行的2017功能神经外科华夏会议上，神外前沿就这些问题专访了首都医科大学宣武医院的朴月善教授。

对话实录如下

神外前沿：胶质瘤分子病理现在关注程度比较高，您怎么看？

朴月善：其实给大家冲击最大的是2016年修订版的WHO分类，在传统病理的基础上引入了了分子标记物，这就要求我们病理医生在日常的诊断过程中按照指南走，组织学加上分子，最后发出一个整合诊断。

这是大势所趋，因为最近十年，肿瘤的分子病理研究进展非常迅猛，尤其是在胶质瘤方面。

其实在这个指南出来之前，我们已经关注到胶质瘤分子病理的进展并及时开展，从10年前开始做的单一亚型即少突胶质细胞瘤的分子病理，直至3年前依托首发专项的课题资助进行的“胶质瘤的分子病理诊断体系的建立及其在个体化治疗中的应用研究”。

胶质瘤分子病理的研究也是从少突胶质细胞瘤的染色体1p19q的联合缺失开始的，因为其化疗效果非常好，所以大家开始关注到分子病理的重要性，尤其是临床医生关注治疗靶点和个体化治疗。其实在精准医学的概念提出来之前，大家也一直在努力做到个体化的治疗。

对分子病理我是持肯定的态度，但是我们做病理的人要客观理性的看待这个问题。

临床医生是为了更好的提高患者治疗效果，制定个体化的治疗方案，然后判断预后，这方面分子病理给了很大的一个推动作用，我们是支持的。

但是这次修订版的WHO，有些提法还是比较仓促的，比如“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M 突变型”的提出是根据单中心的数据得出的结论，仅用一个分子标记物来定义不同组织学表现和分级肿瘤的预后，尚有待多中心大数据来验证。弥漫性胶质瘤被分成IDH野生型和IDH突变型，在实际诊断工作中，对胶质瘤的定性非常有帮助（在小的穿刺活检标本里具有决定性的），并且和和预后相关，但是暂时不和具体的某个靶向治疗药物或化疗药物匹配上。

所以我们可能跟临床医生相比显得保守一些，比如说III级和II级胶质瘤，以前手术之后就可以做放疗和化疗了，但是现在患者要等待分子病理检测结果后再治疗，而有些地方或医院不具备条件，难免会丧失很好的治疗时机。

还有，我们在学习过程中要统一标准的时候，也是需要有一个学习和验证的过程。尤其对年轻医生来说，在能够夯实组织形态学的基础 32 45668 32 14941 0 0 2482 0 0:00:18 0:00:06 0:00:12 2984，结合分子病理才是锦上添花。

我们不赞成大家把传统的组织病理学的标准给推翻了，完全用分子标记物来替代组织学。包括我们脑神经病理学组的老前辈和老教授们也在呼吁这件事情，尤其是年轻医生，一定要在起步的时候，把组织学的基础给夯实了，然后再去结合分子病理，这样才是最完美的结合，才不会跑偏大方向，我们的病理报告才会为临床和患者提供依据和帮助。

如果你的组织学跑偏了，只一味地去追求分子病理，组织学分类不明确的前提下对脑组织标本进行各种分子检测。如果组织学大的方向有误时，分子检测的结果可能会误导病人，也误导了病理医生。

神外前沿：会误导判断结果吗？

朴月善：当然有可能。

神外前沿：如果按胶质瘤方向做分子病理，判断是胶质瘤，但有可能是其他肿瘤，是可以这样理解吗？

朴月善：组织学不支持胶质瘤的大方向时，我们不赞成去做胶质瘤相关的分子病理，即使做了也不见得会出现胶质瘤相关的分子改变。却让病人走了弯路，耽误了宝贵时间。

病理学是传统学科，组织形态学是基石，年轻人思维非常活跃，对新生事物的学习能力和吸收很强。在打好形态学基础的前提下，一定要跟上时代的步伐，及时更新知识和理念。

神外前沿：您刚才说的一个案例我们不太理解，就是原来组织病理定了胶质瘤是II级到III级，应该尽早去放化疗，但是如果做分子病理，有可能耽误治疗时间，这是怎么回事？

朴月善：举个例子，昨天就来了一个外院会诊病例的，组织学诊断我们看了应该至少是III级的，也就是高级别的胶质瘤了。我们了解到他在多家机构做各种分子检测，又在多家医院病理会诊。因为分子病理检测和会诊都会需要一个时间周期，而患者的肿瘤是恶性的，我们在显微镜下也看到肿瘤细胞播及脑表了，很可能随着脑脊液播散。在我们组织学预示了这个病人预后非常不好的情况下，最紧急和重要的事情，是应该抓紧时间做放化疗等后续治疗。然后有条件再去将分子改变搞清楚。可能具有某些突变的患者预后会好，但现阶段暂时没有和胶质瘤的突变相对应的靶向治疗药物。我们通过和神外以及神经放疗医生交流得知，患者术后伤口愈合就可以进行放化疗或电场治疗，越早越好。

神外前沿：做分子病理和会诊，可能要耽误多少时间，一个月？

朴月善：那看具体情况了，有的家属会去多家医院会诊。分子检测我们一般都是一到两周出结果的。有些患者家属一定要做出一个完美的诊断，所谓完美的诊断，我理解第一是组织+分子的整合诊断，第二可能是大部分病理专家的意见一致（包括具体分型分级）。但是即使等“大部分意见一致的整合诊断”出来，治疗方案的大方向也不会有很大的改变。

神外前沿：有点过度诊断的意思？

朴月善：不是过度诊断，应该说在现阶段有些过度追求完美了。但是以后有了新的进展，比如肺癌的HER2检测可以指导靶向治疗，那分子检测就是有的放矢了。我个人认为不要为了完美的诊断而错过治疗的最佳时机。

神外前沿：就是有些情况下，即使有完美的分子病理，也没有什么新的治疗手段可以用？

朴月善：有条件的话我们也做完美的分子病理，尤其是从临床科研和探索的角度出发。但是另一方面，也要兼顾考虑患者是否的获益。确实有很多研究者在进行尝试和探索新的治疗手段，但是据我所知暂时还没有与胶质瘤的分子病理相对应的精准手段。

神外前沿：另一方面，在哪些情况下，分子病理诊断有比较大的价值？

朴月善：在2016修订版WHO分类公布后，分子病理诊断是病理报告中不可或缺的部分，对胶质瘤的分类分型甚至分级都起了决定性的作用。

比如，在我们的经验中最给力的标记物针对IDH1R132H这一突变类型的抗体，尤其是在小穿刺标本里面起了一个决定性的作用。因为临床确定不了肿瘤还是非肿瘤，是不是胶质瘤的时候，就会立体定向穿刺出很小的组织标本，直径就是几毫米，长度一厘米左右。我们病理医生就像走纲丝一样的，心里压力很大，因为我们的结论关乎病人将来的治疗方向及预后。 以前没有IDH1R132H这个抗体的时候，我们大部分还是凭经验来判断可能是胶质增生或者可能是胶质瘤。

在国内，我们科是第一个将IDH1R132H用于免疫组化的。这个抗体非常好用，虽然结果阴性的时候，我们也不能完全排除肿瘤的可能性，但在阳性的时候，我们就可以把第一考虑放在胶质瘤上，甚至细胞非常稀疏或非常早期的时候，因为IDH1是早期的突变，早期病变在影像上根本看不出肿块，只是呈现异常信号。

这种情况下，IDH1R132H这个分子标记物，在胶质瘤的诊断中就成了金标准。

神外前沿：分子病理和组织学病理的诊断上，会不会有结果不一致的时候，如果出现这种情况，应该以谁为准？

朴月善：以谁为准，要具体病例具体分析。确实有不一致的时候，有几个原因：

第一个是实验室的标准的问题，就是你相信自己的经验，还是相信分子检测。有时候分子检测的实验室之间的室间质控有问题，你相不相信它。

第二，可以把思路放的更宽一点，两个结果不符合的时候，那我们可以不着急下结论，把这个客观存在的矛盾写在上面，写个说明或备注。比如说大部分这个病是有这个突变的，但是此例没有，因为临床上总会出现有罕见和特殊病例。

我们会把这些病例作为特殊的病例收藏起来，一个是我们在积累经验，再一个是看这是不是一个特例。医学很多的时候，是从特殊病例上找出一些关键点，最终成为新发现的一个契机。

或者说这个特例，我们报出去会拓宽对这个疾病的认识，就像指南中说H3K27M阳性的弥漫中线胶质瘤是多发生于儿童的，但是在我们的实际病例当中就有成人的发生，还有一些是发生在非中线部位的。

那就慢慢的把这些特殊病例积累起来，结合科研能做一些工作更好，至少可以发表报道出去，以推动对新的疾病类型的认识和补充。我们有责任和义务这么做，尤其中国的病例数多，希望在将来的诊断规范中有我们的”声音”。

神外前沿：对于患者来说，分子病理检测会不会增加经济负担？

朴月善：对于具体一个病例的病理诊断和分型，如果分子病理检测是必须的“金标准”，那就不应称之为负担。我们科都是根据组织形态学有针对性的选择需要做的检测项目，让患者把钱花在刀刃上。而且无论是组织病理学还是分子病理学的诊断费用在患者总的诊疗费用中只是一小部分，而得到的明确诊断是治疗的关键依据。

受访者简介

朴月善，主任医师、教授、博士研究生导师。专业方向为神经病理。2004年学成回国于宣武医院病理科工作至今，在神经系统疾病的病理诊断方面积累了丰富的经验。同时承上启下，带领年轻的团队开展多项临床新技术新业务，从临床诊断中的实际问题切入，进行难治性癫痫及脑肿瘤的临床及分子病理方面的研究，居国内领先地位。2006年入选北京市科技新星计划， 2011年入选北京市卫生系统高层次卫生技术人才（学科骨干）。主持和参加多项国家级和北京市课题。并曾多次参加国际神经病理学术交流大会，在大会上展示和交流研究成果。迄今为止发表论文40余篇，其中SCI 论文15篇。

主要学会任职有中华医学会病理学分会脑神经病理学组副组长，中华医学会神经病学分会神经病理学组委员兼秘书，中国抗癌协会神经肿瘤专业组青年委员，中国医师协会脑胶质瘤专委会委员及分子诊疗专委会委员，中国抗癫痫协会立体定向脑电图与脑定位学专委会委员，北京抗癫痫协会理事，北京抗癌协会神经肿瘤专业组青委会副主委，北京医学会神经病学分会神经病理学组副组长，中国研究型医院协会分子病理与超微结构分会神经系统疾病多学科学组副组长，亚洲神经病理学会秘书长，国际抗癫痫联盟LEAT神经病理特别工作组专家。

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