Kymriah作为全球首款CAR-T疗法正式在中国获批临床丨医麦新观察

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2019年10月31日/医麦客 eMedClub/--10月30日，根据CDE官网公布的消息，诺华（中国）生物医学研究有限公司在今年8月递交的一项关于CAR-T疗法的CTL019 药物临床试验申请获得默示许可，适应症为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤。

该药物就是2017年8月获得FDA的批准，成为全球首个CAR-T疗法的Kymriah，隶属于诺华公司。同年10月，吉利德的Yescarta也获得了FDA批准，成为全球第二款CAR-T产品。

去年8月，欧盟委员会(EMA)同日批准了这两款药物上市销售。目前，这两种药物都有批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤，还包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。除此之外，诺华的Kymriah还获批治疗急性淋巴细胞性白血病（ALL）。

Kymriah销售稳步向前

值得肯定的是，从过去五个季度的销售额来看，Kymriah一直处于上升趋势，并且市场对其的需求量一直处于持续稳定的增长中。

调查发现，Kymriah销售额的增长主要原因是受到美国和欧洲市场的持续推动。目前，全球有20多个国家和地区，160多个合格的治疗中心在使用该药。

继英美两国将它纳入医保之后，今年5月，日本也宣布将其纳入医保。随后今日，该药获得在中国的临床试验默示许可。不能否认的是，在英美日三国成熟的临床试验经验下，它要想获得中国的临床试验成功，可谓是大概率事件。这些进展意味着，不仅欧美市场对它的需求会不断增加，未来中国可能也将会引进该药用于临床。

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Yescarta销售额大涨后遭遇瓶颈

根据近五个季度的销售额发现，Yescarta销量在势如破竹增长后，遭遇了瓶颈阶段。其今年第三季度1.18亿美元的销售额，就略低于该生物技术公司第二季度的记录，也低于华尔街的预期。

尽管这一季度销售额出现下跌迹象，但吉利德的高管们指出，在参加临床试验的患者中，对比于采用类似Yescarta的其他商业产品而言，采用合格的CAR-T疗法的患者明显要多得多，并表示下一季度的销售额会有所改变。

高管们还指出增加对患者医疗保险的报销，将有助于推动Yescarta的销售。 

在投资者的电话会议上，吉利德的新任首席执行官 Daniel O'Day表示：“我们有看到Yescarta的季度变化，但是我们对Yesesta的未来以及我们细胞治疗平台的长期发展充满信心。”

差异悬殊背后的原因

理论上讲，诺华的Kymriah先获得审批，并且适应症除了淋巴瘤之外还有白血病，在营收上理应是妥妥的完败吉利德的Yescarta才是。然而，尽管Kymriah销售稳步向前，与Yescarta相比，还是相形见绌，现实也让人大跌眼镜。

• 安全指数
  

目前，与CAR-T有关的主要安全性问题是细胞因子释放综合征(CRS)，引起高热和流感样症状的系统反应以及神经毒性。两者都可能危及生命，在某些情况下甚至是致命的，但目前这两种药物推出后暂时没有产生任何令人担忧的安全信号。

• 商业定价
  

两款细胞治疗药物上市后，Kymriah定价为47.5万美元，Yescarta定价为37.3万美元。尽管各国相继将CAR-T疗法纳入国家医保以及商业保险的范围内，但高昂的价格仍然让很多患者望而却步。同时，可以看到Kymriah的价格高于Yescarta，鉴于适应症相同的情况下，更多患者可能更倾向于后者。

• 商业化生产制造
  

2018年5月，吉利德率先宣布将在阿姆斯特丹机场建造一个117,000平方英尺的CAR-T制造工厂。对外发声不久，2018年8月，诺华也表示将投资9150万美元在三年内在瑞士建立自己的CAR-T制造工厂。工厂的建造意味着必须获得生产技术的成熟和支持。

Yescarta和Kymriah都属于自体CAR-T产品，生产和给药大约需要3周时间。产品要求提取患者的T细胞，在实验室中进行基因改造，加以培育，使细胞数量扩大，然后运回患者体内。

然而目前，诺华在制造方面的主要问题是：在病人体外进行基因编辑后，转为成为活性“杀手”T细胞的量不够，标准化CAR-T制造成为了重要课题。诺华发言人Eric Althoff表示：“最终产品不符合规格，通常是因为活细胞比例低于预期。” (在诺华的Kymriah治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的关键临床研究中，7%~9%的患者由于生产失败而没能接受CAR-T细胞注射) 。该公司的高管曾表示，因为诺华不能对一个不符合商业规格的产品收费，很多病人免费接受了Kymriah的治疗。而相对于Kymriah来说，吉利德的Yescarta现阶段的制造技术已比较稳定和成熟。

• 商业战略

众所周知，吉利德领先诺华率先获得在中国的临床试验默示许可，并于今年1月与复星医药合作，正式启动Yescarta的技术转移、制备验证等，共同设立复星凯特生物科技有限公司。今年12月5日，复星凯特在上海张江启动CAR-T细胞治疗基地。

▲ 图片来源：xkyn.net

尽管随后诺华与西比曼也达成了战略合作协议，但从商业化的生产制造进度来看，吉利德一直都处于领先趋势。

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就各方面原因分析，小编认为Kymriah丢掉了赢在起跑线上的优势，随后被Yescarta占领先锋，实力碾压。尽管此次Kymriah获得了在中国的临床试验默示许可，但发展步伐仍然落于Yescarta，若它想在销售进度方面获得突破，还需要不断改进各方面措施。也许在不断改进和努力下，Kymriah未来能够赶超Yescarta，但这还需要时间给我们答案。

CAR-T发展竞争激烈

截至目前，在中国，20余家企业的CAR-T候选产品获IND受理，南京传奇、药明巨诺、复星凯特、恒润达生、银河生物、科济生物、重庆精准、斯丹赛、上海细胞治疗集团、驯鹿医疗、华道生物以及诺华共获得16张CAR-T临床批件，其中恒润达生和科济生物分别斩获3张。除了科济生物用于治疗晚期肝细胞癌的靶向磷脂酰肌醇蛋白糖-3(GPC3)CAR-T外，其余均针对非实体瘤，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。

值得注意的是，在这其中，以CD19为靶点的CAR-T开发尤为激烈。CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。

此次诺华就属于国内第十家获得CD19 CAR-T临床批件的公司，其他公司包括药明巨诺、恒润达生、复星凯特、银河生物、重庆精准、斯丹赛、科济生物、上海细胞治疗集团，以及华道生物。

仅从国内趋势就可发现，CAR-T在细胞治疗中担任着越来越重要角色的同时，也面临着更多的竞争。但对于CAR-T疗法的发展来说，这也许是一件好事，毕竟竞争会推动更好的进步和发展。

结语

目前，就细胞与基因治疗方面，中国与美国在全球细胞治疗中仍占据着绝对领先的地位。在过去一年中，人们对细胞疗法的热情仍在继续，更多的疗法正在酝酿之中，更多的目标正在探索，更多的试验已经开始，更多的患者正在接受试验。这些努力为癌症患者的临床突破奠定了基础。 

未来期待在国内外各界人士的共同努力下，开发出更多造福于人类的细胞与基因疗法。

推荐阅读：

参考出处：

1.https://www.biopharmadive.com/news/gilead-yescarta-car-t-sales-slow/565857/

2.https://www.novartis.com.cn/

3.https://www.novartis.com/news/novartis-financial-results-q3-2019

4.https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2019-10-interim-financial-report-en.pdf

5.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-european-commission-approval-its-car-t-cell-therapy-kymriah-tisagenlecleucel

6.https://www.gilead.com/news-and-press/annual-reportaa

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