病例讨论丨浙二神外周刊（第108期）--新发现AIP基因突变位点的家族性单纯性GH瘤家系一例

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启事

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病例简介

患儿，男，6周岁零7个月，因“视力下降，进行性加重3年”，经检查诊断为垂体瘤收入院。

患儿3年前无明显诱因出现视物不清症状，当时家长以为患儿近视，未就诊。后患儿视力进一步下降，至当地医院检查，发现为鞍区占位病变。

追问病史，患儿的母亲（1973年生）因视力下降及肢端粗大，于2006年在外院行经蝶垂体瘤切除术，哥哥（2000年生）也因视力下降于2006年在我院行经蝶垂体瘤切除术。母亲术后病理证实：垂体生长激素腺瘤。哥哥为GH/PRL腺瘤（图1）。2016年复查垂体增强MRI，均未见明显肿瘤残留（图2和图3）

图1. 摄于2015年9月：右一为患儿母亲：典型的肢端肥大面容和体征，2006年行经蝶垂体肿瘤切除术，术后病理证实GH腺瘤；右二为患儿兄长，17周岁，2006年行经蝶垂体腺瘤切除术，术后病理证实PRL/GH腺瘤，目前身高170cm，体重55kg。其父生长发育正常。

图2. 患儿母亲2016年4月垂体MRI复查，未见明显复发。

图3. 患儿哥哥2016年4月垂体MRI复查，也未见明显复发。

入院查体：身高：138cm；体重：33kg；检查双侧视力下降，双眼颞侧偏盲(图4)。

图4. 患儿双眼颞侧偏盲

垂体增强MRI检查：见鞍内、鞍上池见一哑铃状软组织团块影，T1WI呈等信号，T2WI呈等高混杂信号，内见条状高信号影，增强后病灶呈明显强化，内信号欠均匀，大小约3.1×2.4×1.6cm，表面清晰光整；蝶鞍明显扩大，鞍底骨质向下塌陷，两侧蝶窦未气化，视交叉明显受压上移，第三脑室前下部受压变形，余第三脑室、两侧侧脑室积水扩张，可见大枕大池 (图5)。

图5. MRI增强检查，鞍内、鞍上池见一哑铃状软组织团块影，T1WI呈等信号，T2WI呈等高混杂信号，内见条状高信号影，增强后病灶呈明显强化，大小约3.1×2.4×1.6cm。

内分泌学检查：生长激素(GH)：>50ng/mL；IGF-1：433.0 ng/mL；泌乳素(PRL)：12895.2mIU/L，其余正常。

诊疗经过

入院后完善相关检查后，经科室讨论，行内镜下经蝶垂体瘤切除术。手术顺利，肿瘤质软，血供一般，基本全切。术后GH降至12.73ng/mL，IGF-1降至290.0 ng/mL，PRL降至185.5mIU/L。视力明显好转，偏盲消失。目前随访中。

病理报告及基因检测

术后病理回报，显示为垂体腺瘤。免疫组化结果：ACTH -，Prolactin +，GH +，FSH -，LH -，ER -，PR +，TSH -，CAM5.2 +，P53 -，Ki-67 <2%+。结合免疫组化结果，符合催乳素生长激素细胞腺瘤。

考虑该患儿及亲属为家族性单纯性垂体腺瘤，故对该家族成员外周血行AIP基因突变检测(图6)，经检测发现三名垂体腺瘤患者均存在同一类AIP基因突变：c.512C>T, p.T171I，且该位点为新发现突变位点(图7)。余亲属均体健，临床表现未见肢端肥大症或巨人症等内分泌异常症状，由于条件所限，未对亲属成员行垂体MRI及外周血内分泌学检查。

图6. 患儿外祖父早年去世，且系家中养子，其父母及兄弟姐妹无从查证。其他相关亲属外周血测序未发现AIP突变现象。

图7. 上图为正向测序结果，下图为反向测序结果。

讨论

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤，目前其发生率已跃居颅内肿瘤第二位，仅次于胶质瘤。绝大多数垂体腺瘤患者为散发病例，然而，近年来却发现一小部分患者有家族遗传倾向背景，约占5%^[1]。这类家族性垂体腺瘤患者主要出现于4类疾病：

（1）多发性内分泌肿瘤 I型 (multiple endocrine neoplasia type I, MEN I);

（2）Carney综合征；

（3）McCune-Albright 综合征；

（5）家族性单纯性垂体腺瘤 (familial isolated pituitary adenomas, FIPA)。

当一个家族中至少有2个垂体腺瘤患者时，并且可除外MEN I和Carney综合征的可能，就可以将此类患者定义为FIPA。本例家族性垂体腺瘤三位患者除垂体部位病变外，临床上均无其他内分泌器官相应症状，或皮肤及心脏相关症状及体征，且影像学检查均为阴性，故符合FIPA的诊断。

FIPA是一类常染色体显性遗传病，外显率较低，但具有明显的遗传异质性^[2]。目前所有已报道的家系中，患者数量一般2-5名，不同家系间的垂体腺瘤亚型不尽相同，最常见的类型是生长激素型(growth hormone, GH)、泌乳素型(prolactin, PRL)和GH/PRL腺瘤；无功能型垂体腺瘤(non-functional pituitary adenoma, NFPA)和促肾上腺皮质激素型(adrenocorticotropic hormone, ACTH)垂体腺瘤亦有报道；绝大部分同一家系中患者的垂体腺瘤亚型是相同的，但也有报道发现同一家系内存在不同亚型的患者^[3]。此外，垂体腺瘤家族患者的诊断年龄比散发患者平均早4年左右时间，且相关流行病学调查发现，FIPA家族中下一代患者的诊断年龄明显比上一代患者更早^[4]。临床表现上，FIPA中的GH腺瘤多进展迅速，呈侵袭样生长，病理学检查多为弥散颗粒型，对生长抑素类似物多耐药。

本例家系母亲为GH腺瘤，而两位患儿均为GH/PRL 混合型腺瘤，故存在明显的遗传异质性；患儿母亲在其33周岁时发病，而患儿（4周岁）及其哥哥（6周岁）均在幼儿时发病，明显早于他们的母亲；此外，据患儿父亲回忆，两位患儿发病时身高分别为115cm和118cm，略高于同龄儿童身高中位数，而两位患儿的首发症状均为视力下降，且术前垂体MRI均提示肿瘤体积巨大，提示两位患儿的肿瘤生长比较迅速，因而在典型的内分泌症状出现前表现出肿瘤占位效应。上述几点与文献报道的现象相符。但由于该患儿家庭经济条件有限，三位患者均未试图应用SSRs药物治疗，且未能及时随访，故而一部分临床资料未能采集完整。

目前，对FIPA发病机制知之甚少。2005年，Soares等采用基因分型技术对8个FIPA家系和15个散发性垂体腺瘤的患者进行研究，发现在11q13.3上的一段长2.21mb的区域内有3个基因可能与发病有关^[5]。近来有研究表明，在一些FIPA病例和家庭成员的外周血中存在芳羟基受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon recepto interacting protein, AIP)基因突变：2008年，Leontiou等在26个FIPA家系和85个散发垂体腺瘤患者中，发现9个家系中存在AIP基因突变，且后续研究提示所有突变都导致AIP编码蛋白功能的缺失^[6]；2013年，国内北京协和医院王任直教授团队首先报道6个汉族FIPA家系和200余例散发垂体腺瘤AIP基因突变情况，新发现5个突变位点^[7]。AIP基因即位于11q13.3上，邻近MEN1基因，包含6个外显子，编码由330个氨基酸组成的AIP蛋白，此蛋白作为一类分子伴侣，在蛋白聚集、细胞激活潜能和维护细胞核受体稳定等方面起到一定的作用。AIP蛋白C端的3个三角形四肽结构域(TPR)及α螺旋结构是维持该蛋白上述功能的重要部分^[8]。AIP蛋白组织分布广泛，在正常垂体组织中，其主要分布于生长激素和泌乳素分泌细胞^[6]。电镜观察提示AIP蛋白和正常GH及PRL细胞中的分泌囊泡有一定联系。

基于临床资料分析和杂合性丢失研究结果，FIPA被认为是由某一或某些抑癌基因发生杂合遗传性突变引起的^[9]。研究发现，野生型AIP可抑制不同垂体腺瘤细胞系的细胞增殖能力；而种种临床迹象表明，AIP基因的杂合性突变是导致AIP突变阳性家系成员肿瘤发生发展的主要原因。流行病学调查显示，AIP突变的家系患者以男性居多，且主要是单一的生长激素腺瘤或生长激素和泌乳素腺瘤混杂的家系；伴有AIP突变的肿瘤患者确诊时间比AIP突变阴性患者平均早13-15年^[1,2]，已有报道最年轻的AIP突变阳性的垂体腺瘤患者为一名患有垂体大腺瘤的6岁儿童^[4]，本案报道两位患儿肿瘤亚型为：GH/PRL腺瘤，发现垂体肿瘤时分别为4岁和6岁，这一方面和患者家属对家族中下一代的密切监测有关，另一方面，儿童患者中AIP基因杂合性突变为先天获得，而非家族成员中突变先征者为后天获得，故发病年龄明显提早。另外，有大宗数据分析发现，伴有AIP突变的FIPA肿瘤体积往往比AIP阴性FIPA肿瘤要大得多^[2]。

AIP基因突变形式包括缺失、重复、插入、无义、错义、剪切位点、启动子突变以及大片段外显子或全部基因缺失。已知的大部分突变位点位于AIP蛋白的C端，对TPR结构域和α螺旋结构影响最大。已知最常见的突变位点位于第304位残基^[10]。这在部分FIPA家系和散发病人中均有发现(c.910C>T, p. R304X 和 c.911G>A, p. R304Q)^[11,12]。其他一些热点突变包括c.241C>T, p.R81X; c.721A>G, p.K241E; c.721A>T, p.K241X; c.811C>T, p. R271W。总之，截至目前，共报道有70多个垂体腺瘤相关的AIP基因突变位点（图8）^[13]。本病例报道FIPA患者突变为：c.512C>T, p.T171I，是第一次新的发现，未见有报道。利用PolyPhen-2和SIFT预测分析，提示该突变很可能对AIP结构造成破坏，从而影响蛋白功能，有待后期的进一步功能研究（图9a和b）。

综上所述，有观点提出，对于临床发现的FIPA患者、或儿童垂体腺瘤（尤其是GH腺瘤）、或年龄小于30周岁巨大/侵袭性垂体腺瘤患者，应行外周血AIP基因突变筛查^[7]；并结合患者年龄、AIP基因突变情况，制定一系列诊疗计划（图10），实现个体化治疗^[14]。除了AIP基因突变外，新近研究发现：Xq26染色体微重复在一部分FIPA患者中出现，尤其在儿童GH腺瘤患者中；该片段共编码4种蛋白，其中基因GPR101在肿瘤组织中过度表达^[15]；最近，上海华山医院赵曜教授团队发现在FIPA和部分散发垂体腺瘤患者中存在CDH23突变^[16]。此外，2p16-12、8q12.1、13q14和19q13.41等区域亦可能与FIPA肿瘤发生发展相关^[7]，值得进一步探索。

图8. 截止目前共发现并报道的70余个垂体腺瘤相关的AIP突变位点，包含本例新发现突变点(p. T171I)。

图9a. PolyPhen-2预测报告提示：AIP p. T171I 突变可能对AIP蛋白功能造成破坏(possibly damaging)。

图9b. SIFT基因突变预测报告认为AIP p. T171I 突变可能对AIP蛋白功能造成破坏，预测可信度偏高。

图10. AIP基因突变阳性患者家族成员基因突变筛查及诊治随访流程示意图。

参考文献

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（本文由浙二神外周刊原创，蔡锋主治医师整理，洪远副主任医师审校，张建民主任终审）

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