病例讨论丨浙二神外周刊（第110期）--颅内多发病变之隐球菌感染一例

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启事

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病史简介

患者，女，49岁，因“进行性头痛伴恶心1周”入院。

患者于1周前无明显诱因下出现头痛，不剧可忍，1周来头痛逐渐加重，伴恶心，无呕吐，无发热畏寒，无意识丧失，无四肢抽搐，遂前往当地医院就诊，查头颅MRI示“颅内多发占位，转移瘤可能（图1）”。为求进一步诊治前来我院，门诊拟以“颅内多发转移瘤？”收住入院。

图1. 头颅MRI增强，显示左侧额叶，右侧枕叶、颞叶及小脑多发强化结节灶，灶周可见轻度水肿，考虑转移性肿瘤可能。

患者既往有结肠癌病史，行结肠癌切除术后。

入院查体：神清，精神可，双侧瞳孔等大等圆，直径约为3mm，对光反射灵敏，颈软，四肢肌力V级，四肢深浅感觉无殊，肌张力无亢进。脑膜刺激征阴性。病理征阴性。

实验室检查：肿瘤标记物，CEA 92.7ng/mL（正常参考值：<5ng/mL），CA199 3064.7U/mL（正常参考值：<37U/mL），Ca242 189.2U/mL（正常参考值：<20U/mL）。腰穿ICP=120mmH2O。脑脊液常规有核细胞60*10^6/L（正常参考值：<8*10^6/L），中性粒细胞百分比5%，淋巴细胞95%（正常参考值：40-80%）。脑脊液生化氯119.6mmol/L（正常参考值：120-130mmol/L），蛋白含量62.10mg/dL（正常参考值：8-43mg/dL）。

全身PET/CT显像示：

1、左侧额叶、右侧枕叶结节灶伴水肿，首先考虑转移性肿瘤；

2、右半结肠局限性肠壁增厚伴代谢异常增高，周围可见高代谢肿大淋巴结影，高度怀疑为恶性病变伴临近淋巴结转移，建议肠镜检查；

3、左肺下叶背段结节、糖代谢异常增高，考虑恶性病变可能；纵膈及双肺门多发淋巴结、糖代谢异常增高，提示炎性反应；

4、双侧乳腺增生（图2）。

图2. PET-CT示左侧额叶、右侧枕叶结节灶，首先考虑转移性肿瘤，右半结肠局限性肠壁增厚伴代谢异常增高，左肺下叶背段结节糖代谢异常增高。

诊疗经过

科室术前讨论：根据患者临床症状，既往大肠癌病史，实验室检查和MRI影像学表现，诊断考虑“颅内多发占位性病变，转移瘤考虑，感染性疾病待排”。建议活检明确性质。和家属充分沟通后，家属接受神经导航下开颅左额肿物切除活检术。术中见肿物呈淡黄色，质地韧，大小约1*1cm，血供一般，与脑组织粘连明显，小心分离肿物与脑组织后予全切。

术后患者一般情况可，意识清，体温正常，无发热畏寒，无偏身感觉障碍，失语等。查体无明显神经功能障碍。

病理结果

我院和UCLA病理会诊报告均提示：（左额叶）真菌感染，结合特殊染色，考虑新型隐球菌。未见明确肿瘤性病变。免疫组化结果：CK（AE/AE3） -，GFAP -，S-100 -，HMB45 -，EMA -，Ki-67部分+，CD68部分+，CD163 +。特染结果：粘液卡红染色+，PAS +，PASM +，PAS-D +，AB +（图3）。

图3. 病理组织切片：炎性肉芽肿中见隐球菌，呈浅蓝色，可见胶样荚膜，结合特殊染色提示左额叶真菌感染。

术后治疗和影像

诊断明确后，予氟康唑 0.2g qd+两性霉素B 50mg qd抗真菌治疗。3月后复查头颅MRI，示左额病灶已切除，右颞、右枕及小脑病灶强化均有不同程度减弱（图4）。进一步随访中。

图4. 术后抗真菌治疗3月后影像学：A- C）头颅增强MRI轴位；D-F）矢状位示左额肿瘤全切，未见明显残留，右颞、右枕、小脑病灶强化均有不同程度减弱。

讨论

颅内多发占位性病变的鉴别诊断包括肿瘤性（胶质瘤、淋巴瘤、转移瘤、生殖细胞瘤等）、感染性（真菌感染、寄生虫、结核）、脱髓鞘病变等。在上期浙二神外周刊（第109期——颅内多发病变之多发性硬化一例）中已对颅内多发占位性病变的鉴别诊断进行了详细的描述。对于类似本病例病变在MRI上表现为颅内多发小环形强化病灶（Multiplesmall ring-enhancing cerebral lesions），或称为粟粒样（Miliary）病灶，其鉴别诊断主要有以下三种病变：真菌感染、脑囊虫病和脑结核球。

颅内真菌感染是一种破坏性的机会性感染疾病，常见由新型隐球菌感染所致，常见发生在免疫功能低下的患者[1-3]，如细胞免疫受损的HIV感染患者，血液系统恶性肿瘤患者，实体器官移植受体，长期接受皮质类固醇或其他免疫抑制剂治疗的患者等[4]。颅内真菌感染的影像学特点包括假性囊肿形成、隐球菌球、扩张的Virchow Robin（VR）间隙和软脑膜强化[5-7]。

颅内真菌感染并没有特异性的临床症状和表现。最常见的症状是头痛，其他包括发热、呕吐、意识障碍、肢体活动障碍、癫痫、视物模糊、复视等症状均可出现。体格检查方面最主要的阳性体征是脑膜刺激征，其他如巴氏征、上睑下垂、眼球运动障碍等亦可出现。实验室检查方面，脑脊液的异常包括白细胞数升高，早期以中性粒细胞为主，中后期以淋巴细胞为主。蛋白升高，而葡萄糖水平降低。墨汁染色和脑脊液真菌培养多呈阳性[8]。本例患者的脑脊液检验中有核细胞数升高，以淋巴细胞为主，且蛋白含量升高，符合真菌感染的特点。

影像学上颅内真菌感染可表现为单灶或多灶病变。典型的表现为T1低信号T2高信号，增强相上可呈不同形式的强化灶，包括弥漫状散在强化（图5），结节样强化，点状强化，环形强化（图6）和粟粒样强化（图7）[8]。

图5. 颅内真菌感染的MRI表现：A）T2像和B）Flair像上呈双侧基底节区弥漫高信号病灶。

图6. 颅内真菌感染的MRI表现：A-B）增强像轴位和冠状位上呈双侧基底节和脑室周围白质区的结节强化灶；C）小脑点状强化灶（白色箭头所示）；D）矢状位T1增强像示额叶单发环形强化灶（白色箭头所示）。

图7. 颅内真菌感染的MRI表现：A）基底节区和B）脑室周围白质的扩张的VR间隙（白色箭头所示）；C）枕叶和小脑粟粒样点状增强灶。

而这种在头颅MRI上呈粟粒样病灶的表现并非颅内真菌感染独有。脑囊虫病和脑结核同样可以有相似的影像学表现。脑囊虫病（Neurocysticercosis, NCC）是由猪带绦虫的幼虫形态——囊尾蚴引起的颅内寄生虫疾病，是发展中国家最常见的新发癫痫的病因，这与环境的卫生条件，个人卫生和与猪的接触相关。人类是其唯一的宿主，猪带绦虫的幼虫虫卵寄生于人类的肠道内，而猪是猪带绦虫的中间宿主。癫痫是脑囊虫病最常见的临床表现，其他症状包括头痛和局部神经功能障碍等[9]。

影像学上脑囊虫病可表现为单发囊性肉芽肿 （Solitary cysticercus granuloma ，SCG），多发小环形强化肉芽肿（Multiplesmall ring enhancing granulomas）和粟粒样病灶。其中单发囊性肉芽肿内可见囊尾蚴的头节，在CT上呈高密度，MRI上呈T2低信号的病灶，具有特异性，利于诊断。而粟粒样病灶在MRI上的表现与颅内真菌感染和脑结核难以鉴别（图8），需通过血液、粪便和脑脊液中检测抗寄生虫抗原和抗体加以鉴别[9]。

图8. 脑囊虫病的MRI表现：A）T2像上见第四脑室内单发囊性病变，内有偏心分布的低信号结节，为囊尾蚴的头节；B）颅内多发小点状强化灶，呈粟粒样分布； C-D）右侧额叶多发环形强化灶，伴周围脑组织水肿明显。

而脑结核和颅内真菌感染一样，多发生在免疫功能低下和免疫抑制的患者。其特点是隐匿性起病，多有持续超过14天的发热和头痛，其他症状包括局灶性神经功能障碍、癫痫和颅高压亦可发生。实验室检验方面，脑脊液的异常包括白细胞数升高，以淋巴细胞为主。蛋白升高，葡萄糖水平降低。墨汁染色和恶性细胞镜检呈阴性。头颅MRI表现有单发结核球、多发结核球和粟粒样点状强化灶（图9）[10]。

图9. 脑结核球的MRI表现：A-B）头颅MRI示颅内多发环形增强灶，CT上呈环形高密度影；C）颅内多发小点状强化灶，呈粟粒样分布。

隐球菌在病理上的表现为炎性肉芽肿，主要由单核组织细胞及多核巨细胞构成。在肉芽肿内，常见有明显隐球菌，可在细胞外组织，也可在组织细胞内。在HE染色切片上，隐球菌隐约可见，呈浅蓝色，为薄壁圆形或卵圆形小体，大小不一，可达2μm~15μm，周围透亮的晕为胶样荚膜，厚约3μm~5μm。特殊染色（PAS, PASM, AB, 黏液卡红，Gram染色等）有助于进一步识别隐球菌。PAS染色法的原理是由于各种真菌菌壁都含有多糖类物质，而高碘酸能氧化真菌菌壁的多糖使得暴露出醛基，醛基与无色品红结合又能生成新的品红复合物，而真菌通过新合成的品红复合物显色，背景由苏木素复染，呈现出淡紫蓝色[11]。本病例中病理切片的PAS（PASM和PAS-D）染色呈阳性。AB染色中可见球形病原体。而粘蛋白卡红（Mayer’sMucicarmin stain）染色可把组织中的新型隐球菌染成鲜红色。本病例中病理切片的粘蛋白卡红染色呈阳性，证明真菌类型为新型隐球菌。

目前治疗新型隐球菌中枢神经系统感染的药物有两性霉素B（AmpB）、5-氟胞嘧啶（5-FC）、氟康唑、伊曲康唑以及两性霉素B脂质体等。氟康唑联合5-氟胞嘧啶（5-FC）总有效率仅58.3%，两性霉素B（AmpB）+5-氟胞嘧啶（5-FC）治疗总有效率为75%[12]。因此，治疗新型隐球菌中枢神经系统感染仍应首选两性霉素B（AmpB）+5-氟胞嘧啶（5-FC）。Dismukes等[13]认为用氟康唑治疗新型隐球菌中枢神经系统感染，患者病死率高，脑脊液转阴时间长，一般早期不主张使用氟康唑。而对于中度及重度新型隐球菌中枢神经系统感染是否须加用氟康唑联合治疗目前仍有待探讨。本病例中患者颅内多发占位，考虑隐球菌感染非早期，因此选择两性霉素B+氟康唑联合治疗，并取得了令人满意的疗效。

总之，颅内多发占位的鉴别诊断范围较广，而当遇到影像学上呈多发小环形强化或点状强化灶时，颅内真菌感染、脑囊虫病和脑结核球应是主要的三个鉴别诊断方向，应完善脑脊液检验，细菌和真菌培养，以及血清、粪便和脑脊液的抗寄生虫抗原抗体检验，此外病史的长短，起病的过程和首发症状对诊断有重要的提示意义，应引起足够的重视。当全面评估和检查后仍无法确诊时，导航下开颅活检是一种有效的方法，所取得的病理结果是作为诊断颅内多发占位性病变的金标准。

参考文献

1. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosisin the era of aids--100 years after the discovery of cryptococcus neoformans.Clinical microbiology reviews.1995;8:515-548

2. Rajasingham R,Rolfes MA, Birkenkamp KE, Meya DB, Boulware DR. Cryptococcal meningitis treatmentstrategies in resource-limited settings: A cost-effectiveness analysis. PLoS medicine. 2012;9:e1001316

3. Bicanic T,Harrison TS. Cryptococcal meningitis. Britishmedical bulletin. 2004;72:99-118

4. ChayakulkeereeM, Perfect JR. Cryptococcosis. Infectiousdisease clinics of North America. 2006;20:507-544, v-vi

5. Andreula CF,Burdi N, Carella A. Cns cryptococcosis in aids: Spectrum of mr findings. Journal of computer assisted tomography.1993;17:438-441

6. Charlier C,Dromer F, Leveque C, Chartier L, Cordoliani YS, Fontanet A, et al. Cryptococcalneuroradiological lesions correlate with severity during cryptococcalmeningoencephalitis in hiv-positive patients in the haart era. PloS one. 2008;3:e1950

7. Singh N,Lortholary O, Dromer F, Alexander BD, Gupta KL, John GT, et al. Central nervoussystem cryptococcosis in solid organ transplant recipients: Clinical relevanceof abnormal neuroimaging findings. Transplantation.2008;86:647-651

8. Tan ZR, LongXY, Li GL, Zhou JX, Long L. Spectrum of neuroimaging findings in cryptococcalmeningitis in immunocompetent patients in china - a series of 18 cases. Journal of the neurological sciences.2016;368:132-137

9. Rajshekhar V.Neurocysticercosis: Diagnostic problems & current therapeutic strategies. The Indian journal of medical research.2016;144:319-326

10. Chang T,Rodrigo C, Ranawaka N, Atukorala I. Multiple ring-enhancing cerebral lesions insystemic lupus erythematosis: A case report. Journal of medical case reports. 2012;6:172

11. 秋林，李长如，陈灵敏.真菌感染的临床病理分析及特殊染色检测诊断方法[J].中华医院感染学杂志，2011;21[09]: 1924.

12. 童照威，张龙琪，施柏年，施光峰. 76例隐球菌中枢神经系统感染临床分析。浙江实用医学，2007;12[4]:268-270.

13. Dismukes WE, Cloud G, Gallis H, et al. Programand abstracts of the 29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy. Washinton DC: AmericanSociety for Microbiology, 1989; 282.

（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科董啸主治医师整理，病理科许晶虹副主任医师提供病理点评，刘凤强主任医师审校，张建民主任终审）

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