重症感染降阶梯抗菌治疗策略的修正刍议
一、降阶梯抗感染治疗策略的提出与争议
抗感染治疗的传统理念是保留最有效药物以备后用，实践中药物选择便是从"低"到"高"、从单药到联合。这正契合了减少用药以避免耐药选择性压力的抗生素使用原则。然而自20世纪90年代起耐药问题凸显，一些危重症临床学家发现，住ICU重症肺炎、血流感染等患者初始抗菌治疗不足(inadequate)组病死率24.7%～91.0%，显著高于治疗恰当(appropriate)组的15.6%～33.0%。初始治疗不足亦包括治疗时间延误，在一组呼吸机相关肺炎(VAP)的研究发现，治疗延误(确立诊断后≥24 h)占30.8%，是最重要的死亡独立危险因素；VAP患者的基础疾病和肺部感染所致生理功能损害的严重程度等独立危险因素是无法纠正的，唯有抗菌治疗是应当，而且可以改进的。在肺炎等待病原学检测结果后修正和给予足够抗生素治疗，与早期足够经验性治疗比较，并不能改善结局。Kollef等在一项危重症的前瞻性队列研究表明，25.8%(169/655)感染病例初始抗菌治疗不足(所用药物对培养所获细菌不敏感)，治疗足够组与不足组比较，全因病死率为23.5%比52.1%，感染归因病死率为17.7%比42.0%，初始抗菌治疗不足是死亡的重要独立危险因素。据此，一个合理的推论就是：在重症感染应及早给予足够的广谱抗生素治疗，以改善预后，预防器官功能衰竭，缩短住院时间；一旦获得有意义的病原学检测结果即改为针对性、相对窄谱的药物，减少耐药，提高成本-效益比。美国学者Kollef于2001年以"医院获得性肺炎与降阶梯治疗"为题发表文章，正式使用降阶梯(de-escalation)治疗一词，表述了重症感染的抗菌治疗新理念，为改善重症感染患者预后和避免广谱抗生素过度使用防止耐药之间找到了平衡点。事实上，西班牙学者Rello等于2000年5月在其所在的城市Tarragona邀请部分专家参加的国际会议上就有降阶梯治疗的提法，同年秋天在Tarragona欧洲临床微生物与感染年会上制订的VAP共识(即Tarragona策略)强调4项原则和10大要点，降阶梯治疗便是其中之一。2002年美国著名感染病学家Höffken和Niederman发表长篇评论，讨论抗菌治疗降阶梯策略在住ICU重症肺炎患者的重要性。2004年Rello等发表为期43个月的前瞻性观察研究，VAP患者降阶梯治疗降低病死率，经支气管吸引物或支气管镜采样定量培养结果修正抗生素治疗可提高降阶梯治疗的比率，降阶梯治疗显著降低非发酵革兰阴性杆菌(NFGNB)的出现率(2.7%比49.3%)和晚发性VAP的发生率(12.5%比40.7%，P<0.05)。可能因为Rello本人对降阶梯策略的认可及其词义表达更直接和形象，Tarragona策略一词也就很少再用。降阶梯治疗的形成和提出有很多人参与，是集体智慧的结晶，而上述3位学者无疑是最重要的倡导者和推动者。
降阶梯治疗一提出便有责疑之声，焦点是担心强调初始抗菌治疗足够广谱会造成抗生素过度使用，增加耐药。Höffken和Niederman回应说，导致耐药的因素有多种，及时、高效的经验性治疗，快速杀菌，至少理论上可以使耐药的发生降至最低。但是近年来多重耐药(MDR)、广泛耐药(XDR)和全耐药(PDR)菌的出现与增长更增添了这种担忧。还有人认为迄今关于降阶梯治疗安全性和减少抗生素相关不良作用的获益只是源于一些观察性研究和小系列对照研究，缺少大规模RCT研究的支持。
二、降阶梯抗菌治疗策略的应用现状与评价
2005年美国胸科学会(ATS)和美国感染病学会(IDSA)医院获得性肺炎指南、国际危重症专家共识委员会拯救脓毒症运动指南2008年版和2012年版均接受并直接使用了"降阶梯"一词。2006年IDSA和美国医疗护理流行病学协会(SHEA)制订的抗生素管理指南将降阶梯列为补充策略，证据级别为AⅡ。降阶梯治疗不再是指一种理(概)念或方法，而是抗生素合理使用或管理的策略之一。由于界定标准、患者群体、当地微生物流行病学和经验性抗菌治疗的不同，很难确定降阶梯策略的真正使用率，在医院获得性肺炎(HAP)/VAP降阶梯治疗策略的应用率从6%至74%不等，差异很大。
降阶梯治疗全球有颇多文章发表，但高质量研究不多。意大利曾组织多学科专家工作组就HAP/VAP治疗存在的争议问题[联合治疗是否更有效、抗生素药代动力学/药效动力学(PK/PD)对临床治疗有无指导意义以及降阶梯策略是否有效]收集英、法、意、西4种语言的文献，按循证医学要求进行分析。其中降阶梯治疗文献题目可能相关的文献159篇，符合纳入标准的对照研究仅6篇。评价认为，降阶梯治疗获益包括经验性治疗的合理性改善、MDR所致继发性VAP的发生和耐万古霉素肠球菌(VRE)的定植减少和14 d病死率降低，但是没有任何研究和任何参数证明方案导向的降阶梯治疗优于临床决策。推荐使用基于当地耐药资料的医院降阶梯治疗。至2012年10月有关降阶梯治疗严重脓毒症和脓毒症休克436篇文献的系统评论表明，虽然有13篇RCT文献，但是12篇均不符合质量评估要求，1项RCT尚在研究中。结论认为没有足够证据说明在成人脓毒症、严重脓毒症或脓毒症休克降阶梯是否有效和安全。所期待的1项尚在研究中的RCT结果最近已经发表，是来自法国9个ICU的多中心非盲随机非劣性试验。降阶梯治疗组59例，继续治疗组57例，以住ICU时间为主要终点目标。结果两组住院天数中位数分别为9 d与8 d(P＝0.71)，次要目标二重感染率和抗生素使用天数反而是降阶梯治疗组显著高于继续治疗组，但两组病死率相仿。编辑部批评此项研究存在病例收集非连续性、病例数太少、两组基线资料严重不均衡以及疗程不一、亚组分析部分缺失等严重缺陷。此RCT研究并未满足人们的热切期待，而近期发表的一项大系列前瞻性观察研究，712例入住ICU的严重脓毒症和脓毒症休克患者应用广谱抗生素经验性治疗，其中628例可供评价，使用降阶梯治疗219例(34.9%)，多因素分析显示，降阶梯治疗是住院病死率的保护性因素；对使用足够经验性抗生素治疗的403例患者的分析同样显示降阶梯治疗是保护性因素；降阶梯治疗亦是90 d病死率的保护因素。努力推进和增加降阶梯策略应用是充分合理的。
关于降阶梯治疗研究存在的争议，源于临床研究的方法学及其评价。RCT和真实世界研究(real world study, RWS)都是证据。为RWS提供理论和技术支持的美国医疗保健研究和质量管理委员会(AHRQ)主推的《观察性疗法比较研究的方法制定：使用指南》第三版正式出版，其中文版也已面市。主编之一Nancy认为，通常将RCT定为Ⅰ级证据，RWS证据级别很低，呈金字塔型，现在"这个传统意义上的金字塔将被打破，应适时颠倒一下位置"。降阶梯治疗已有相当多的RWS证据，是应当认可和接受的。
三、"降阶梯"抗菌治疗策略修正的必要性与初步建议
2014年4月WHO发布首份全球抗生素耐药监测报告，告诫人们耐药问题已对公共卫生构成重大威胁。美国疾病控制与预防中心评出2014年威胁人们健康的10大公共卫生挑战，耐药是仅次于埃博拉病毒感染的第二大挑战。每年约有200万美国人被耐药细菌感染，约2.3万人因此死亡；耐药细菌感染每年给美国增加约200亿美元的直接医疗费用，并造成高达350亿美元的生产损失。2014年9月白宫发布了总统行政命令和一项为期5年的《抗击耐药细菌国家战略》。中国抗生素消耗量和多数细菌的耐药率均居世界前列，需要从多方面着手积极、主动应对。就临床而言，关键是抗生素合理使用，做到到位而不越位，特别是在ICU，集中了大量重症感染患者，抗生素需求量大，而ICU又是耐药重灾区，单纯前置性限制用药有违伦理，降阶梯治疗是理论上最合乎逻辑和伦理、实践上得到大量研究支持的抗生素策略。国内学者撰文在肯定该策略的同时重点指出临床应用中存在的问题，笔者曾以"抗感染经验性治疗与靶向治疗的统一"来表述降阶梯治疗的基本内涵，但不够精练和通俗。现今耐药越发严重，尽管没有证据说明它与降阶梯策略的关联，但是为避免抗生素过度使用，修正降阶梯策略当初某些不当提法和纠正实践中的一些偏差或错误显得尤其重要。初步建议要点如下。
1．初始治疗"广覆盖"或"重锤猛击"改为恰当、足够抗菌治疗：
降阶梯治疗最初提出时强调初始抗菌治疗要覆盖所有可能的病原体，或带强烈色彩地表述为"hit hard"，中文被译作"广覆盖"或"重锤猛击"。这给过度治疗和被商业化埋下伏笔，有些学术研究结果被不恰当作为商业宣传。2006年Rello团队的Sandiumenge等就注意到，在ICU优先头孢菌素或碳青霉烯类抗生素为主的高度类同化(homogeneity)治疗，前者导致产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌和屎肠球菌增加，后者引起碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌增加，而实施多样化(heterogeneity, diversity)治疗后耐药菌特别是耐药鲍曼不动杆菌减少。认为抗生素处方应当平衡不同类型药物以减少耐药。初始经验性抗菌治疗处方多样化应当是根据临床病情、结合所在地方或所在医院资料对可能病原菌及其耐药危险因素评估基础上的个体化用药。基础疾病、近期住院或接受抗生素治疗、长期住老年或慢性病护理院等是耐药菌感染的重要危险因素。一项为期3年的前瞻性观察研究，在150例VAP患者中对近3周未住过医院、10 d内未使用过抗生素者采用不覆盖铜绿假单胞菌的有限广谱抗菌治疗方案，以经纤维支气管镜或气管吸引标本定量培养和药敏结果评价初始抗菌治疗方案，显示恰当治疗率达到85%，病死率20%，显著低于不恰当治疗组的40%(P＝0.04)。结合当地耐药情况、病史和临床状态评估，VAP采用合理的有限广谱抗菌治疗是可能的，有助于打破抗生素过度使用的恶性循环。最近Kollef已将初始经验性治疗覆盖所有可能的病原菌改为针对最可能的病原菌。最重要的则是区别有无非发酵革兰阴性杆菌(NFGNB)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，而XDR肠杆菌目前在中国尚不是主要临床威胁。重症患者常伴随体液负荷增加和分布改变，抗生素剂量和给药频次必须遵循PK/PD原理适当上调。因此，重症感染经验性抗菌治疗的根本要求是抗菌谱覆盖恰当(appropriate)和药物在靶器官达到PK/PD目标值足够(adequate)的抗生素(antibiotic)，为便于记忆可以简称3A。
2．狭义降阶梯拓展为广义降阶梯：
降阶梯治疗通常描述为初始广谱治疗48～96 h后一旦获得有用微生物资料和出现临床治疗反应即按药敏收窄抗菌谱，调整用药，此即狭义的降阶梯，亦被称作流线型治疗(streamline therapy)。临床上这种理想状况并不多见，特别是临床微生物学发展差距甚远的中国和发展中国家。由此导致临床医生中的一种通病：初始广谱、联合方案被普遍采用，但因缺少微生物学资料或者其他原因而不敢降阶梯。为此，需要拓展降阶梯的界定。日本呼吸病学会HAP处理指南指出，当临床怀疑VAP，如果72 h内没有改变抗生素，而下呼吸道标本未发现有意义的细菌，则大体可以摒除肺炎，如果痰标本没有检出MRSA或铜绿假单胞菌时可以认为不太可能是MDR菌感染。在机械通气患者临床肺炎严重性指数(CPSI)≤6一般可以排除VAP。因此细菌培养阴性和CPSI未达到诊断标准患者早期停用(stop use)抗生素符合降阶梯的内涵。在VAP如果不是NFGNB或MRSA感染，8 d短程治疗(short course)与15 d疗程疗效相似，而耐药菌减少。因此推荐在重症感染初始治疗有效者实施流线型治疗、早期停药和短程治疗，即3S(streamline therapy，stop use，short course)广义降阶梯治疗。
将完整的降阶梯策略修正和概括为"3A→3S"，可帮助临床更准确、更多、更好地实施这一策略。
3．降阶梯策略应用指征必须严格限定在免疫健全宿主重症细菌性感染：
主要适应证为重症社区获得性肺炎、重症HAP/VAP、严重脓毒症/脓毒症休克、腹腔感染和细菌性脑膜炎。已证明它不适用于中性粒细胞缺乏伴发热，推论它同样不适用于其他各类免疫受损宿主的感染。降阶梯治疗在中国被严重"泛化"，广谱、联合抗生素治疗被不恰当地广泛使用，还美其名曰降阶梯。居然有"降阶梯治疗危重症新型A/H1N1流感的临床应用"文章在杂志上发表，很容易误认为降阶梯也适用于病毒感染。也有人将降阶梯异化为或混同于降级(down step)治疗，后者是指某些抗生素(如β-内酰胺类)从静脉转换为口服给药血药浓度有所降低的一种状况，不应混淆。
引用: 何礼贤. 重症感染降阶梯抗菌治疗策略的修正刍议 [J] . 中华内科杂志,2015,54 (10): 827-830.
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