Science：利用人工智能指导设计AAV衣壳优于随机诱导，人类遗传学大牛乔治·丘奇最新发文丨医麦猛爆料
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2019年11月29日/医麦客 eMedClub/--29日，由人类遗传学大牛乔治·丘奇 （George Church）带领哈佛大学Wyss研究所在Science上发表了一篇名为Comprehensive AAV capsid fitness landscape reveals a viral gene and enables machine-guided design的论文，该研究报告生成了完整的一阶AAV2衣壳适应度图谱，并验证了通过机器指导设计AAV衣壳进行有用变异，其效率要比随机诱变高得多。
在该研究中，由丘奇领导的团队利用了最先进的合成生物学武器库，其中包括下一代DNA合成，条形码和DNA测序功能，构建迄今为止最全面的AAV衣壳库。
设计出优于随机诱导的AAV衣壳
腺病毒相关病毒(AAV)最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒(AdV)制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。现如今，腺相关病毒（AAV）是最常用的基因治疗递送载体，然而，自然AAV衣壳的转导效率仍然是限制基因治疗一大因素。此外，因其基因表型关系的复杂性，增强衣壳工程极具挑战性。
为了更好地理解AAV的功能并为衣壳工程提供信息，该研究小组生成了一个约200,000个变体的病毒库，包含所有AAV2 cap基因的单密码子突变体，并系统地检查了所有735个氨基酸突变的影响，包括所有可能的密码子取代，所有的单密码子插入和删除。该研究团队通过突变体合成和质粒组装得到了完整的文库。
▲ 所有单个氨基酸插入、删除、终止密码子和替换（图片来源：science.sciencemag）
由于大多数单个氨基酸变化是有害的，在不破坏衣壳功能的情况下，引入多个突变一般是通过随机突变进行工程的限制。为了验证能够根据该文库建立的数据设计出的突变衣壳具有更大的产量和比随机诱变更高的效率的功能性变异。
研究人员设计了1271个突变体和10047个随机产生的突变体(1到10个突变)，并测量了小鼠肝脏的生物分布。结果显示与随机诱导相比，设计的AAV衣壳具有更高的效率，当突变数为4个或更多时，这种趋势最明显:147个设计突变体(25.6%)具有功能，而几乎所有随机产生的4477个突变体都不能存活。
▲ 随机突变体和设计突变体的生物分布值的分布（图片来源：science.sciencemag）
出乎意料的是，在使用该研究团队的全面密码子扫描方法检测隐藏的基因产物和遗传元素中，该团队发现了一种长度为119个氨基酸的蛋白质，并且在NCBI的网站找不到显著同源性的蛋白。并且在试验观察中，该蛋白均与细胞膜相关，于是该研究团队提出膜相关副蛋白（membrane-associated accessory protein，MAAP）的名称。
▲ MAAP的发现（图片来源：science.sciencemag）
人类遗传学泰斗
Wyss研究所合成生物学平台的负责人丘奇表示道：“利用该库产生的信息，我们还能够设计比以前的天然或合成变体具有更多突变的衣壳，而且产生的活衣壳的效率远远超过通过随机诱变方法产生的AAV的衣壳。”
丘奇是美国著名学者，现代生物学领域最重要的意见领袖之一，是遗传学与分子工程学的双料专家，哈佛大学和麻省理工学院的双料教授，美国科学院与美国工程院的双料院土，学术研究与科技创业的双料成功者。丘奇是第一代基因测序研究的参与者，第二代基因测序方法的主要建立者，为后续的基因测序与编辑研究奠定了基础，是全球基因组计划的倡议者和组织者之一。
▲ Dr.George Church（图片来源：bostonglobe）
丘奇是该研究的合著者Dyno Therapeutics公司的科学联合创始人，该公司通过机器学习来开发增强遗传病新疗法的技术。Dyno突破性的工程平台将机器学习与下一代DNA合成和高通量DNA测序相结合，可对衣壳进行编程，以改善功能，如精确递送和逃避免疫系统，从而克服了将基因治疗研究与现实疗法分开的障碍。
结语
这项研究是Wyss Institute的Synthetic Biology平台将AAV技术提升到新水平的努力中的里程碑。这项工作也是将机器学习和人工智能方法整合到治疗流程中的一个很好的例子。Wyss Institute创始董事Donald Ingber医学博士评论道。
正如该研究的共同第一作者，Dyno Therapeutics首席执行官Eric Kelsic博士所说：“这些高通量技术与机器引导设计相结合，工程化高级和高度定制的AAV变体为未来的基因治疗奠定了基础。”
基于这项新的研究，未来的基因治疗领域会产生什么样的变革呢？让我们拭目以待！
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