「峰客访谈」宇繁生物总经理王瑜：预计HPK1将成为下一个PD-1，全球首个敲除HPK1的CAR-T临床研究正在进行中
9月，致力于开发改善T细胞耗竭的CAR-T生物技术公司宇繁生物宣布，已经和Abound Bio达成合作，将Abound针对新型癌症靶标的抗体结合宇繁生物的HPK1抑制型CAR-T细胞平台，以增强CAR-T细胞的疗效。近日，医麦客《峰客访谈》记者采访了宇繁生物总经理王瑜博士，他和我们分享他对细胞免疫疗法的一些看法和独到见解。
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采访实录
记者：您认为CAR-T细胞免疫疗法目前还有哪些问题是亟待突破的？
王瑜博士：主要有四个。第一， CD19 CAR-T 细胞治疗白血病的复发问题。
第二，严重不良反应 CRS 细胞因子风暴的问题。剂量太低，达不到治疗的效果。剂量太高，毒性大，细胞因子风暴有致命的问题。第三， CAR-T细胞的扩增和持久性的问题：杀伤不持久，容易耗竭。第四， 对于实体瘤的治疗，CAR-T细胞疗法还亟待突破。
针对这些问题，宇繁提出了自己的解决方案（solution），敲除CAR-T细胞的HPK1基因。
王瑜博士：以CRISPR/Cas9为代表的基因编辑技术为生命医学带来革命性变化，人们对基因编辑、基因治疗等新技术寄予厚望，期待在临床治疗方面大放异彩、攻克顽疾难症。目前中美两国的头部企业都花费重金抢占赛道，抢先布局，预计目前全球精准医疗市场规模已经达到千亿级别。
CRISPR/Cas9基因编辑技术用于CAR-T改造，可以实现外源基因的靶向插入或内源基因的定向敲除，提高免疫细胞的活性和增殖能力，进而改善免疫细胞疗法的有效性和安全性。
这项技术商业化的最大挑战有两点。第一，CRISPR/Cas9基因编辑技术的收费问题。目前的专利归属还存在一定的争议，而且将来的基因编辑技术的收费，到底怎么收？收多少？都还是未知数。
但是我们的总体判断是 CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于CAR-T治疗，如果要收费的话，也是一个适当的负担得起 affordable的费用，不会是狮子大开口要一个天价。否则的话，大部分用户就会转去其他基因编辑技术平台：ZFNs（锌指核酸酶）和TALENs（转录激活因子效应物核酸酶）。
第二，CRISPR/Cas9基因编辑技术的脱靶问题。基因编辑的成功在于目标要准确和精准。基因脱靶，意味着可能在其他地方造成以为的有害突变。攻克脱靶问题是要在技术层面上持续努力的方向。
图片由宇繁生物提供
王瑜博士：宇繁致力于改善T细胞耗竭和持久杀伤癌细胞。
我公司技术创始人廖学斌教授在通过HPK1基因调控免疫细胞的增殖分化的机理研究方面有非常深刻的理解，其最新的研究成果已经在肿瘤领域的顶级刊物Cancer Cell（2020年影响因子高达26.6）发表。该成果表明，HPK1可望成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点，对肿瘤细胞治疗领域的重要性不亚于PD-1的发现（日本科学家本庶佑教授因发现PD-1的负调控机制荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖）。基于以上研究，我们希望通过基因编辑手段敲除HPK1以达到显著提高CAR-T细胞治疗效果的目的。
针对CAR-T细胞治疗中的挑战，我们发现敲除T细胞HPK1基因可以显著提高T细胞的活性、降低T细胞的衰竭，增加Tcm的数量并延长存活时间以及在实体瘤中的浸润，降低输注剂量，增强包括诺华及Kite已上市产品在内的CAR-T治疗效果与安全性。并且敲除T细胞HPK1基因比敲除T细胞PD-1基因疗效更好。
目前初步的临床数据显示，敲除HPK1的CAR-T细胞，由于杀伤力大幅提升，能够使用较低的剂量（比诺华已经上市产品低一个数量级），安全性和疗效都能得到显著的改善。并且非常适用于肿瘤负荷重的病人。
王瑜博士：西安宇繁生物科技是全球领先的生物制药研发和技术公司。本公司于2016年由一批在海外顶尖肿瘤研究机构和药厂工作多年的生物医药专家归国创立，技术创始人是清华大学药学院的廖学斌教授。我本人在瑞士工作生活十余年，于2018年回国加入宇繁。
西安宇繁目前是因明生物医药旗下专注于细胞治疗项目的公司。基于廖学斌教授在HPK1机理研究的突破性进展，因明生物医药布局了两个相关的项目公司，珠海宇繁专注于HPK1小分子抑制剂的开发，而西安宇繁是将HPK1基因剪辑与细胞治疗相结合。目前珠海宇繁的研发进展也很快，与西安宇繁优势互补，而且疗效和机理也可以相互验证。
目前除了CD19结合HPK1基因编辑的产品正在进行临床试验之外, 还有CD22，BCMA, 以及实体瘤等多个重要靶点的产品，正在开发。以上产品的共同特点是都结合了HPK1的基因编辑。
此外，西安宇繁也与美国著名抗体研发公司 Abound Bio达成合作意向，将Abound针对新型癌症靶标的抗体结合宇繁的HPK1抑制型CAR-T细胞平台，以增强CAR-T细胞的疗效。
这项为期三年的协议涵盖了10个靶点，双方将共享新技术的发明和开发权。值得一提的是，Abound Bio的首席执行官John Mellors教授和首席科学官Dimiter Dimitrov教授都是因明生物医药和西安宇繁的科学委员会成员，其中Dimiter Dimitrov教授还是西安宇繁的科学委员会主席。
图片由宇繁生物提供
王瑜博士：国外的大公司纷纷布局产业抢占赛道，而国内的公司往往是一窝蜂一拥而上的做没有自主知识产权的低水平重复劳动。
我们预计HPK1 将会成为下一个类似PD-1 这样的世界级的重要靶点。
目前我们拥有敲除HPK1用于CAR-T等细胞治疗的全球PCT专利，可以将HPK1敲除这个平台技术广泛应用于多个细胞治疗领域，包含CAR-T, TIL, NK, DC 细胞等。充分发挥敲除HPK1杀伤能力强、组织浸润能力强等特点。
目前相关的临床试验还在进展中，也正在启动面向全球医药产业转让 Tech Transfer/Licensing 许可技术。
图片由宇繁生物提供
王瑜博士：HPK1 敲除后的CAR-T 低剂量和更好的疗效+安全性，对于高肿瘤负荷的复发难治性病人疗效更佳。
CAR-T在实体瘤领域疗效不佳是跟CAR-T细胞浸润能力不足密切相关的。HPK1 敲除后的CAR-T 对于实体瘤组织浸润性的显著性增高，并且我们预计在实体瘤治疗领域做出重大突破，也是我们研发方向的重中之重。
我们是全球首家把基因编辑HPK1技术用于CAR-T治疗，并且已经进展到临床试验的公司 （NCT04037566)。目前国内有技术能力做基因编辑CAR-T治疗的为数不多，有自主知识产权基因编辑靶点的CAR-T公司更是没有，希望我们在推动国内CAR-T行业发展中发挥非常积极的作用，在今后的研发工作中真正做到自主研发和创新驱动。
我们争取做到首家完成拥有自主知识产权基因编辑靶点的CAR-T IND申报。
王瑜博士：医麦客作为行业内非常有影响力的媒体，我们非常荣幸能入选医麦客星耀榜50强企业。医麦客之前对宇繁的关注和报道，时效性和报道的广度和深度，让我们印象非常深刻。
CAR-T治疗竞争非常激烈，我们要勇于争先，敢于当头，持续发力，要像（敲除了HPK1基因）不耗竭的T细胞一样。
关于受访嘉宾
关于宇繁生物
基因编辑 技术平台 – 基于HPK1基因编辑技术，产生的 CAR-T等细胞治疗产品。
全人源抗体筛选 技术平台 – 产生的 抗体序列，ScFv序列，新的CAR
宇繁生物已成功建立了人源抗体噬菌体展示技术平台，期望以此筛选出一系列具有生物学功能的抗体，应用于肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的靶向治疗中。宇繁生物成功构建了库容量为1011的大容量人源Fab抗体库（已达理论最大容量 极限值），并基于该技术平台，筛选靶向不同肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的高亲和力抗体，使我们不断产生新的抗体序列，ScFv序列和新的CAR。