狭路相逢！基因治疗和PD-1/L1免疫疗法在膀胱癌领域中的一次较量丨医麦猛爆料
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2019年12月6日/医麦客 eMedClub/--11月25日，Ferring Pharmaceuticals与黑石联合宣布筹资5.7亿美元成立新公司FerGene，专注于基因疗法nadofaragene firadenovec（rAd-IFN / Syn3）的全球开发和在美国的商业化。该疗法是一种用于对卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应的高级别非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者的研究性的新型基因疗法，并已获得其生物制剂许可申请（BLA）的申请，并获得FDA的优先审查，此前获得快速通道和突破性疗法称号。
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11月2日，美国制药巨头默沙东（MSD）宣布FDA接受并授予了Keytruda的新补充生物制剂许可证申请（sBLA）的优先权审查，该申请旨在寻求Keytruda作为单一疗法的批准，用于治疗BCG无反应的高级别NMIBC，原位癌（CIS）伴或不伴乳头状疾病，没有资格或已选择不进行膀胱切除术的患者。
这是基因疗法与PD-1/L1免疫疗法在同一领域的一次较量。MSD将在12月17日FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上进行KEYNOTE-057 2期试验结果的报告。与MSD相比，FerGene已于12月5日，华盛顿特区的泌尿外科肿瘤学会（SUO）第20届年会上，报告了nadofaragene firadenovec 3期试验的数据，并宣布该研究达到主要终点。
基因疗法 VS PD-1/L1免疫疗法
nadofaragene firadenovec由含有干扰素α-2b基因的腺病毒组成，导入膀胱后，病毒进入膀胱壁细胞，在细胞内部，病毒会分解，留下活跃的基因来完成其工作，导致细胞大量生产抗癌干扰素α-2b蛋白，这是人体用来抵抗癌症的天然蛋白质。这种新颖的基因疗法可将患者自身的膀胱壁细胞转变为多种干扰素微工厂，从而增强人体抵抗癌症的天然防御能力。
第20届SUO年会上，FerGene报告了nadofaragene firadenovec的3期试验的数据：
该项多中心研究达到了主要终点，其中53％的高级NMIBC（CIS±Ta/T1，原位癌，伴或不伴高级别Ta或T1乳头状疾病）患者在3个月内获得完全缓解（CR），24％的患者在12个月时仍显示CR；该试验与泌尿外科肿瘤临床试验协会（SUO-CTC）在美国33个中心联合进行。 最新数据显示，乳头状疾病患者在3个月高级别无复发（HGRF）存活率为73％，在12个月HGRF存活率为44％；证明了nadofaragene firadenovec在BCG无反应的高级别NMIBC患者人群中具有广泛的疗效。
报告了nadofaragene firadenovec具有安全性和良好的耐药性；在该项研究中，研究人员每隔3个月将nadofaragene firadenovec直接导入患者的膀胱中，试验中所有应答均通过强制性五点活检方案证实。
在3期试验中，最常见的不良事件（AE）包括疲劳、膀胱痉挛和导管周围的分泌物、排尿急症、血尿、发冷、发烧、头痛、排尿疼痛、尿路感染和腹泻；未报告4或5级与治疗相关的AE。研究中，与 药物相关的AEs属于短暂性和局部性，中位持续时间少于2天，但疲劳（中位持续时间为11天）和尿频（中位持续时间为41天）除外。由于研究药物相关的不良事件，停药率为1.9％。
同样获得FDA接受并授予新补充生物制剂许可证申请（sBLA）的优先权审查的Keytruda是MSD的抗PD-1疗法，目前，研究关于Keytruda的癌症适应症和治疗环境的试验有1000多个。
Keytruda通过增强人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
MSD将在FDA ODAC会议上进行KEYNOTE-057 2期试验结果的报告，KEYNOTE -057（NCT02625961）是一项102例BCG无反应的高级别NMIBC CIS±Ta/T1，没有资格或已选择不进行膀胱切除术的，多中心，开放标签，单臂的2期试验（队列A）。并且该实验数据已于2018年欧洲医学肿瘤学会大会上首次提交。
该项研究中，患者每3周接受一次Keytruda 200 mg治疗，直至出现不可接受的毒性，持续或复发的高危NMIBC或进行性疾病；每12周进行一次肿瘤状态评估。结果显示，Keytruda消除了42名患者（41.2％）的癌症迹象。在这些患者中，没有肿瘤迹象的患者平均花费时间为13.5个月，其中57.2％的患者至少一年内完全缓解。此外，在21.1个月的中位随访中，该队列中没有患者发生肌肉浸润性癌或转移性尿路上皮癌（mUC）。
膀胱癌
膀胱癌是最常见的癌症之一，全世界每年报告约430,000例新病例，成为全球第九大最常见的癌症，并且是一生中治疗费用最昂贵的癌症，给患者，其亲戚和医疗系统带来了沉重负担。
在高级别NMIBC患者中，卡介苗是标准疗法，尽管有效但超过60％的患者会复发，对于此类复发患者，下一个治疗选择通常是全膀胱切除术（完全切除膀胱）。因此，卡介苗芽孢杆菌（BCG）无反应人群是高度未满足的临床需求之一。
▲ 膀胱癌信息图表（图片来源：ferring）
结语
据悉，MSD拥有nadofaragene firadenovec基因疗法的一定股份，于是无论是哪款产品抢占先机，MSD似乎都是赢家。
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