重磅！继上周完成收购Spark后，罗氏再出手，就DMD基因疗法达成11.5亿美元许可协议丨医麦猛爆料
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2019年12月23日/医麦客 eMedClub/--历时十个月，瑞士制药巨头罗氏(Roche)上周终于完成了48亿美元收购基因治疗公司Spark Therapeutics的交易，将美国FDA批准的首个基因疗法Luxturna(治疗罕见眼科疾病)和几款临床阶段血友病基因疗法也一并收入囊中。
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就在刚刚，罗氏和Sarepta Therapeutics宣布签署许可协议，前者获得在美国境外推出SRP-9001并将其商业化的独家权利，SRP-9001是Sarepta公司针对杜氏肌营养不良症(DMD)的研究性微型抗肌营养不良蛋白基因疗法。
根据协议条款，罗氏将预付7.5亿美元现金和价值4亿美元的股权，Sarepta有资格获得高达17亿美元的监管和销售里程碑，以及净销售额的特许权使用费。另外，Sarepta将继续负责SRP-9001的临床开发和制造，并与罗氏公司平均分担全球临床开发费用。双方预计该协议将在2020年第一季度完成。
新闻稿指出，这一合作表明罗氏致力于基因治疗及其对患者的转化潜力。结合罗氏的全球影响力、商业地位和监管专业知识以及Sarepta的DMD候选基因疗法，以加快美国境外患者使用SRP-9001的速度。
罗氏制药合作伙伴主管James Sabry在评论这项新合作时说：“我们很高兴与Sarepta签订这项许可协议。通过共同为患者提供SRP-9001，我们希望从根本上改变患有这种毁灭性疾病的患者和家庭的生活，他们目前只有有限的治疗选择。”
Sarepta总裁兼首席执行官Doug Ingram表示：“作为使命驱动型组织，我们很高兴与罗氏合作，以期将SRP-9001带给美国以外的患者。这项合作不仅将提高SRP-9001使美国境外患者受益的速度，还将极大地扩展我们可能推出SRP-9001来改善和挽救生命的地域范围。”
作为协议的一部分，罗氏还获得了从Sarepta获得某些未来DMD特定项目的美国境外权利的选择权，以换取单独的里程碑和专利权使用费以及成本分摊。
致命的遗传性肌肉疾病
杜氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)，是X染色体上dystrophin基因突变引起的最常见和最严重的肌营养不良症，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白(dystrophin)，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。肌肉无力首先发生在儿童早期(2-5岁)，在青春期(10-13岁)失去走动的能力，并最终导致青年期(25-28岁)由于心脏或呼吸衰竭的并发症而死亡。
平均每5000名男婴就有1人受到影响。据估计，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界约有30万名患者。尽管很少见，但社会负担很高，美国每年的成本为7.87亿美元。
市场前景
2017年，全球DMD药物市场规模为3.65亿美元。根据Grand View Research的报告，到2023年，全球DMD药物市场规模预计将达到41.1亿美元，在预测期内以41.3％的复合年增长率增长。
像大多数罕见的遗传性疾病一样，DMD目前无法治愈。针对DMD药物的临床开发屡屡受挫，包括辉瑞、诺华、安进和Shire在内的制药巨头都曾在DMD临床试验的遭受挫败。
事实证明，在解决这类严重肌肉疾病方面存在很大问题。在今年12月以前，美国只有一种获批的DMD治疗方法 - FDA曾在2016年加速批准了Sarepta公司的Exondys 51 (eteplirsen) 注射液，这也是首款DMD药物，适用于大约13％已确认51号外显子突变的DMD患者。eteplirsen是一种反义寡核苷酸，能结合未成熟mRNA并且掩盖住51号外显子，从而在翻译成蛋白质时跳过51号外显子，产生的抗肌营养不良蛋白会缺少几个氨基酸，但仍然具有功能。但其疗效一直备受争议。其在没有显著疗效数据的情况下被FDA批准，也反应出对新药的强烈需求。2019年前9个月，这款药物实现了2.81亿美元的销售额。
本月早些时候，FDA宣布加速批准Sarepta公司的另一款反义寡核苷酸药物Vyondys 53 (golodirsen)上市，治疗适于使用外显子53跳跃治疗的DMD患者。这些患者大约占DMD患者总数的8%。FDA曾于今年8月拒绝批准此款药物，完整回复函(CRL)中提到了与静脉输液端口相关的感染风险和golodirsen临床前动物试验出现肾毒性两个问题。
显然，DMD是一块难啃的大骨头，患者仍然迫切需要治疗，而越来越多的生物技术公司也正在转向基因疗法以求突破。最常规的基因治疗方法是利用病毒载体向体内递送功能性基因拷贝，但对于DMD这一疾病而言，缺失的抗肌营养不良蛋白基因长达2600kb，难以使用常规的载体工具进行递送。
因此，不约而同地，各大公司都是利用对肌细胞亲和性较好的AAV血清型病毒载体，装载上部分截短但仍足以发挥功能的抗肌营养不良蛋白基因。其中，有3家公司是推进较快的，包括最新交易的主人公Sarepta Therapeutics，还有Solid Biosciences和制药巨头辉瑞(Pfizer)。
DMD领域的领导者
Sarepta公司的微型抗肌营养不良蛋白(micro-dystrophin)基因治疗计划是与全美儿童医院(Nationwide Children's Hospital)合作开发的，目前正处于II期临床阶段。
SRP-9001 (也称：AAVrh74.MHCK7.micro-
Dystrophin) 将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。
2018年6月，Sarepta公布了I/IIa期前3名患者的结果，所有检测方法都表现出肌肉中强大的微型抗肌营养不良蛋白表达，微型抗肌营养不良蛋白阳性纤维的平均基因表达为76.2％，纤维平均强度为74.5％。在治疗后活组织检查中，Western blot检测到平均微型抗肌营养不良蛋白水平为正常的38.2％，或按照量化方法调整了脂肪和纤维化组织正常组的53.7％。另外，血清肌酸激酶(CK)水平显著降低，CK是一种与DMD引起的肌肉损伤强烈相关的酶生物标志物。在第60天，CK的平均降低超过87％。
试验中没有报告严重不良事件，其中约有12名患者入组。2名患者的γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平升高，但均在一周内因使用免疫抑制药物类固醇而消退。
尽管同年7月由于第三方提供的研究级质粒存在痕量DNA片段，FDA要求将临床试验中止。但该试验于2018年9月重回正轨。
今年4月，参加Study-101测试的4名DMD男孩患者的新九个月数据显示，结果仍然“非常令人鼓舞”，促使抗肌营养不良蛋白表达增加81.2％，伴随着功能表现的显著改善，并且没有副作用的迹象。
治疗后近9个月(270天)，NSAA(一个17项评定量表，用于测量运动能力)评分显示运动能力显著改善。4到5岁的1、2和4名患者的数据显示，在大约9个月的时间里，得分增加了8分，远远超出了从自然史上的预测。
自然史数据显示，类固醇治疗可使4至5岁DMD患者的NSAA评分提高2分。试验开始时，6岁的第三名患者的NSAA基线得分最高，为26分，9个月时仍有2分的改善。研究人员认为，这种较小的改善很重要，因为从自然历史数据中知道，6岁和7岁的儿童实际上在一年中减少了4分。
公司表示，在整个试验过程中没有发现针对微型抗肌营养不良蛋白的免疫反应。安全性信号仍为阳性，患者继续表现良好且没有不良副作用的证据。
如先前报道，3名患者的GGT升高，这是肝损伤的标志物，但这些水平在增加类固醇剂量后一周内恢复正常。
2016年8月，辉瑞以1.5亿美元现金收购了位于北卡罗来纳州教堂山的Bamboo Therapeutics，并在接下来的一年里支付了约4.95亿美元的里程碑付款。通过此次并购辉瑞获得了Bamboo公司基因治疗产品的生产平台及其包括DMD在内的多种单基因遗传病的基因治疗临床研发项目。
今年6月，辉瑞公开了其针对DMD的AAV9基因疗法(PF-06939926)的Ib期临床试验数据，新数据引起了外界对其安全性问题的担心。接受治疗的前6人中有1人患急性肾损伤而住院治疗，导致分析师认为该疗法在安全性和有效性方面的表现不及Sarepta的DMD基因疗法。
本月中旬，DMD基因疗法三驾马车之一的Solid公司报告了最新的临床试验进展。2名患者参加了II期IGNITE DMD临床试验，生物标志物的数据显示，患者接受治疗后，微型抗肌营养不良蛋白的表达和相关神经元一氧化氮合成酶(nNOS)功能增加，证明SGT-001有可能为DMD患者带来治疗益处。此外，该公司还宣布，第三例患者在接受了高剂量组治疗后，出现严重不良事件。目前已经完全解决，患者已恢复正常活动。但是FDA暂停了该临床试验(Clinical Hold)。
其他大型药企的布局
2019年4月，福泰(Vertex)为DMD基因编辑领域的临床前研究提供了4.2亿美元的资金支持，其中2.45亿美元用于收购生物公司Exonics Therapeutics，获得该公司的所有权，利用其开发的产品和技术帮助企业进行项目研发；另外1.75亿美元用于扩大与CRISPR Therapeutics的交易，利用该公司的新型核酸内切酶、AAV载体以及CRISPR/Cas9技术等用于DMD和强直性肌营养不良1型(DM1)基因编辑产品。
本月初，安斯泰来(Astellas Pharma)宣布以30亿美元收购基因治疗公司AudentesTherapeutics，后者专注于开发神经肌肉疾病的基因疗法。这笔交易使得安斯泰来获得AAV基因疗法AT132的近期增长机会，开发用于治疗X-连锁的肌小管性肌病(XLMTM)，这是一种严重、危及生命的罕见神经肌肉疾病，其特征为极度肌无力、呼吸衰竭和早期死亡。
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