CRISPR治疗遗传性血红蛋白病的临床试验结果积极，多家公司致力于类似的策略开发丨医麦猛爆料

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2019年11月20日/医麦客 eMedClub/--昨日，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals公司公布了基于CRISPR基因编辑的自体造血干细胞疗法CTX001在其正在进行的1/2期临床试验中治疗的前两例重症血红蛋白病患者的阳性中期数据。一名是输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者，另一名是严重镰状细胞病(SCD)患者。

值得一提的是，CTX001的1/2期临床试验在欧盟获批用于β-地中海贫血，在美国FDA批准用于镰状细胞病(SCD)。今年2月，首例输血依赖性TDT患者接受了CTX001治疗；7月，首例严重SCD患者完成CTX001给药。这是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验，并且是欧盟批准的首个，同时也美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病。

这项临床实验自获批以来一直备受人们的关注，尤其在今年6月时候，蓝鸟的首个基因疗法Zynteglo被欧盟委员会有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，是全球首个获批的TDT基因疗法，欧盟批准的第四个基因疗法，美国FDA预计将于2020年做出决定。

与CTX-001利用基因编辑技术不同，Zynteglo通过在体外操作将编码成人血红蛋白（HbA）的基因连接到慢病毒载体上，然后将其导入到患者体内分离出的造血干细胞中，然后将这些修饰后的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。经过重组后的基因再表达能够产生正常的HbA。

CTX001则基于CRISPR/Cas9切割一种抑制胎儿血红蛋白（HbF）表达的BCL11A基因起作用，HbF是一种可以携带大量氧的血红蛋白，通常在出生时表达，成年后被置换为成人血红蛋白（HbA）。在体外，使用CRISPR/Cas9通过电穿孔引入患者自体造血干细胞，然后回输到患者体内，可以产生含有高水平HbF的红细胞，代替成人血红蛋白并能抑制血红细胞镰状化过程，为机体供氧。用于治疗血液中氧运输受损的遗传疾病，例如β-地中海贫血和SCD。

基因疗法或是最佳选择

遗传性血红蛋白病β地中海贫血和镰状细胞病(SCD)都是由编码血红蛋白关键成分的β-珠蛋白(β-globin)亚基突变引起的，这导致患者自身的成人血红蛋白(HbA)异常。

目前，这两种疾病都需要终生治疗，长期输血治疗可以维持生存和抑制疾病的症状，但同时长期的输血、疼痛症状和长期住院，也都会导致预期寿命缩短。唯一可能治愈的治疗方式是造血干细胞移植，也是目前广泛开展的治愈方式，但由于配型困难、移植排斥以及费用昂贵等问题，只有一部分患者能从中获益。

▲ 图片来源：Medical News Today

基因疗法给患者带来了希望，其最大的优势在于不需要捐赠，不需要异体移植，而且一次治疗可能导致永久性的“治愈”，有望取代目前并不完美的治疗方案。

St. Jude儿童研究医院的Mitchell Weiss博士表示，“在多年对镰状细胞研究的忽视之后，这些新方法代表了疾病基础研究与新的基因技术结合带来的一场‘完美风暴’。几十年来，我们知道镰状细胞病的突变，但我们不知道(与疾病有关的)其他基因，我们也没有必要的有效的工具对造血干细胞进行基因校正。现在我们有了科学的理解和技术的融合，可以一起来实现这些事情。”

令人鼓舞的中期结果

这项正在进行中的1/2期研究，患者将在输注CTX001后接受大约两年的随访。此次公布的患者数据，分别反映了CTX001治疗TDT患者9个月和严重SCD患者4个月后的安全性和有效性。

• TDT患者结果

该TDT患者在治疗前每年需要16.5次输血，治疗后，患者在CTX001输注后33天内达到中性粒细胞engraftment，在输注后37天内获得血小板engraftment。有两个严重的不良事件，但临床首席研究员不认为它们与CTX001有关；一种是嗜中性白血球减少引起的肺炎和与busulfan调节相关的静脉闭塞性肝病。busulfan调节是干细胞移植的一部分，用来破坏含有突变的原始骨髓。这些是清除骨髓细胞的典型并发症，并通过治疗得到了解决。

CTX001输注9个月后，该患者不需要输血，总血红蛋白为11.9 g/dL，胎儿血红蛋白为10.1 g/dL，F-细胞（表达胎儿血红蛋白的红细胞）为99.8%。

• SCD患者结果

该SCD患者每年发生7次血管阻塞性危象(VOCs)。CTX001输注后30天，患者达到中性粒细胞和血小板engraftment。该患者有三个严重的不良事件，中性粒细胞减少引起败血症、胆石症和腹痛，这些也都是busulfan调节的结果，与CTX001无关，并且通过治疗后都得以解决。治疗4个月后，患者无VOCs，总血红蛋白水平为11.3 g/dL，胎儿血红蛋白46.6%，F-细胞94.7%。

这两项1/2期开放标签试验CLIMB-Thal-111（针对TDT）和CLIMB-SCD-121(针对SCD)旨在评估单剂量CTX001对18至35岁TDT和严重SCD患者的安全性和有效性。基于这两位患者的数据，更多的SCD和TDT患者将很快开始接受CTX001治疗。最终，每个试验中将纳入多达45名患者，治疗和随访两年。每位患者将被要求参与一项长期的随访研究。CLIMB-Thal-111在美国、加拿大和欧洲的6个临床试验地点正在进行登记。CLIMB-SCD-121目前也正在美国、加拿大和欧洲的12个临床试验地点进行登记。

CRISPR公司首席执行官Samarth Kulkarni博士说：“我们对这些初步数据感到非常鼓舞，这是首次报道使用我们的CRISPR/Cas9编辑的候选自体造血干细胞CTX001治疗β-地中海贫血和镰状细胞病患者的此类数据。这些数据支持了我们的信念，即我们的疗法有可能在一次干预后为患者带来有意义的益处。我们将继续注册这些研究，因为我们正在努力开发CRISPR/Cas9疗法，使其成为治疗严重疾病的一种新型变革性药物。”

同时Vertex公司董事长、总裁兼首席执行官Jeffrey Leiden博士也表示说：“虽然我们今天宣布的数据证明CTX001有潜力成为一种有效的基于CRISPR/ cas9的基因编辑疗法，用于镰状细胞病和β-地中海贫血患者。但我们仍处于这个临床项目的早期阶段。我们期待着继续与医生、患者及其家庭在未来数月乃至数年中共同协作，提出治疗这两种严重疾病的最好的治疗方法；以及继续加速我们的基因编辑项目在其他严重疾病如杜氏肌萎缩症、1型强直性肌营养不良中的开发。”

多家公司运用类似的策略解决此类疾病

利用基因编辑改造自体造血干细胞以提高HbF表达的策略，许多公司也已加入相关基因疗法的研发。

邦耀生物拥有基因治疗地中海贫血项目，具有很大的临床转化潜力。今年3月，国际著名学术期刊Nature Medicine在线发表了邦耀科学家吴宇轩研究员等人的研究成果。该研究证实通过CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术有望彻底根治由β-珠蛋白突变引发的系列遗传疾病。

博雅辑因进展最快的ET-01项目，正在开发用于β地中海贫血的治疗。临床前研究证明了该方法的可行性。目前，该公司针对ET-01项目的GMP生产车间及相关设施已在广州落地建设。该项目有望率先进入临床研究阶段。

Sangamo Therapeutics基于上述策略，使用锌指蛋白酶(ZFN)基因编辑技术治疗β-地中海贫血。

今年4月，Sangamo与合作伙伴赛诺菲公布了候选产品ST-400用于TDT的早期数据，数据处于相当早期，但或是ZFN技术离体编辑细胞基因组能力的坚实概念验证。

第一例TDT患者接受了ST-400治疗，数据显示成功编辑了负责该疾病的基因。输注后，患者表现出血红蛋白水平升高，并在短暂(约2周)接受定期输血后，不依赖输血。患者经历了严重但短暂的过敏反应，该反应与产品中的冷冻保护剂有关。这似乎是个体反应而不是与治疗有关。

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未来可期

基于CRISPR等基因编辑技术的治疗策略的研发正如火如荼的进行中，不仅在上述体外基因治疗上取得了突破性进展，体内形式的基因治疗同样发展迅速，今年7月，CRISPR领域三大上市公司之一的Editas Medicine与合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布启动CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期临床试验。这项临床试验将是全球首个基于CRISPR的在体研究，以治疗罕见遗传性视网膜疾病。预计第一例患者将在今年下半年接受治疗。

基因治疗的时代已经到来，我们有理由期待这种治疗策略能造福更多患者！

参考出处：

https://www.biospace.com/article/crispr-therapeutics-and-vertex-report-promising-results-in-crispr-trials/

https://www.biospace.com/article/releases/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-positive-safety-and-efficacy-data-from-first-two-patients-treated-with-investigational-crispr-cas9-gene-editing-therapy-ctx001-for-severe-hemoglobinopathies/

https://www.statnews.com/2019/11/19/first-crispr-treatment-for-blood-diseases-shows-early-benefits/

Vertex Pharmaceuticals官网

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