CRISPR崛起之路！邓宏魁入选自然十大科学人物，美国首项CRISPR人体试验被列为十大科学故事丨医麦猛爆料
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2019年12月18日/医麦客 eMedClub/--今日，Nature发布了2019年影响世界的十大科学人物，其中，来自中国北京大学的邓宏魁以“表明CRISPR基因编辑技术可以在感染HIV的成年人中安全使用”成功入选。
▲ 图片来源：nature
CRISPR–Cas9基因编辑系统是在不到十年前开发的，并且现在已经进入临床。邓宏魁研究团队发表在NEJM的论文被认为是全球首次利用CRISPR-Cas9基因编辑技术编辑人体造血干细胞中的CCR5基因，并成功移植到罹患HIV和急性淋巴细胞白血病的报告。
初心：希望能够模仿柏林病人
在2008年，Timothy Ray Brown接受了骨髓移植来治疗白血病，移植的骨髓来自一个基因突变的供体，该基因突变使得基因CCR5失效。然而就在这“大胆”的治疗下，Brown成为了世界上已知的治愈HIV的人，也因此被称为“柏林病人”。
2019年9月12日，邓宏魁团队在NEJM的“Brief Report”栏目在线发表的《CRISPR编辑干细胞治疗一例HIV感染合并急性淋巴细胞白血病患者》中报告了CRISPR-Cas9基因编辑在人类中的应用，探索了该方法的可行性和安全性。
研究人员为感染HIV的一例急性淋巴细胞白血病患者选择了一名HLA匹配的干细胞移植供者，随后用CRISPR-Cas9技术对供者干细胞进行了基因组编辑，敲除CCR5，之后输入感染HIV的受者体内。但是为了安全起见，并且由于使用难以进行编辑的细胞类型，研究人员使用了未编辑细胞和编辑细胞混合进行移植，其中大约只有18％的细胞被编辑。
编辑后的干细胞植入受者体内，达到完全供者细胞嵌合，且在数据截止前仍持续。19个月时，白血病处于缓解期，但患者仍有HIV感染并接受抗逆转录病毒治疗。
▲ 图片来源：nejm
尽管存在质疑声，但是邓宏魁表示希望在短期内移植更高比例的基因编辑细胞，并且希望能够开发出将细胞重编程为多能干细胞的方法，这会更容易进行编辑，然后再将其转化为可形成血液的干细胞进行移植。
2019十大科学故事：CRISPR临床试验进行中
12月16日，ScienceNews(科学新闻)杂志公布了2019年度十大科学故事，美国宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究团队正在进行基于CRISPR治疗癌症的临床试验入选。
宾大研究团队于2019年4月宣布，开启基于CRISPR改造过的T细胞疗法治疗癌症的临床试验，随后在2019年美国血液学学会（ASH）年会上公布了该研究早期数据。这款T细胞疗法称为NYCE T细胞疗法。
研究人员首先采集患者的T细胞，然后使用CRISPR/Cas9编辑来敲除三个基因(内源性TCRα、TCRβ和PD-1)。同时，利用慢病毒载体插入一个名为NY-ESO-1的受体基因。
研究数据涉及三名参与者，两名患有MM，一名患有肉瘤。尽管没有人对该疗法有反应，但没有与治疗有关的严重不良事件。这项试验的早期结果显示出NYCE T细胞疗法的安全性和可行性，以及由CRISPR/Cas9基因编辑的T细胞贩运至肿瘤的可行性、扩展性和持久性。
宾夕法尼亚大学肿瘤学教授、该研究的主要研究者Edward A. Stadtmauer博士强调说：“这是非常重要的第一步。该试验并非旨在确定该方法是否真正有效，而只是确定其是否安全和可行。”
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荣登Nature’s 10的CRISPR人物
尽管CRISPR–Cas9基因编辑系统开发不到十年，但是在推动科学发展方面，而且CRISPR基因编辑领域先驱们已经是Nature’s 10的常客了。
张锋是一名美籍华人神经生物学家，现任麻省理工学院教授，美国国家科学院院士，Editas Medicine公司的创始人之一。2016年素有“小诺贝尔奖”之称的盖尔德纳国际奖得主。
2013年初，张锋和他的同事首先利用CRISPR系统实现真核细胞的编辑 - 从细菌细胞中取出酶和RNA，在小鼠和人类基因组的特定基因位点上进行切割，完成了精确的目标链断裂。从那时起，CRISPR已经席卷了全球数千个实验室。目前他在世界范围内拥有多个CRISPR专利。
2015年4月，中山大学生命科学学院副教授黄军就的团队发表了全球第一篇有关利用CRISPR技术修改人类胚胎基因的报告，为治疗一种在我国南方儿童中常见的遗传病——地中海贫血症提供了可能。
▲ 黄军就（图片来源：nature）
该项研究使用的是医院丢弃的不能正常发育的异常胚胎，但由于这类实验涉及学术伦理，在获得关注的同时也引发争议。后来，陆续报道一些胚胎的基因编辑，也都仅限于发育时间不超过一定期限的研究（除贺建奎以外）。或能帮助探讨一些重大疾病在基因层面的成因，并有助于研究胚胎发育过程中基因所发挥的作用。
麻省理工学院助理教授Kevin Esvelt是基因驱动的先驱之一，同时也是研究基因驱动的道德家。他被认为是描述CRISPR基因驱动如何用于以进化稳定的方式改变野生种群的性状的第一人。
▲ Kevin Esvelt（图片来源：nature）
这种方式可以用来消灭蚊子传播的疾病，如疟疾或根除入侵物种。但它也可以掀起意想不到的生态链反应，或被用于制造生物武器。Esvelt随后意识到了这一想法的潜在危险，因此Esvelt想努力确保在实验前得到道德支持。
Esvelt首次在2014年发出警报，呼吁公开讨论基因驱动，这都是在他已经证明CRISPR-Cas9基因驱动可以起作用之前做的准备。从那时起，他和他的同事已经展示了基因驱动如何可以更安全，以及如何逆转其影响。
目前，全球的研究者和决策者已经就该技术展开了讨论。2018年7月，bioRxiv预印本服务器上刊登的一篇文章显示，这种有争议的能够改变整个物种基因组的技术已首次应用于哺乳动物小鼠。
2017年，David Liu被入选Nature’s 10榜单，并被誉为“基因矫正者”。值得一提的是，他不仅是张锋在Broad研究所的同事，也是基因编辑公司Editas Medicine的成员以及Beam Therapeutics的创始人之一。
▲ David Liu（图片来源：YouTube）
2017年10月25日，David Liu的团队在Nature以长文形式发表了一项突破性成果，报道了一种基于CRISPR/Cas9系统的新型腺嘌呤碱基编辑器（ABE），它可以将A•T碱基对转换成G•C碱基对，加之此前报道的将G•C碱基对转换成T•A 碱基对的成果，该技术首次实现了不依赖于DNA断裂而能够将DNA单碱基进行替换的新型基因编辑技术。
首例基因编辑婴儿制造者贺建奎被Natuer列为2018年度十大人物，榜单上《自然》对他的描述是CRISPR妄作者（CRISPR rogue）。或许是这个事件给科学界带来太大的冲击了，不过遗憾于不是因科学突破而带来的震撼。
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关于CRISPR的展望
2012年，当CRISPR-Cas9技术发布时，人们就寄希望于它可以治疗甚至治愈成百上千种遗传疾病。今年，科学家们开始在人体中测试CRISPR基因编辑技术，这是确定该技术是否可以实现其医学承诺的关键第一步。
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