新冠肺炎重症患者高氧血症的危害及精准氧气治疗

氧气治疗是低氧血症患者最常用的治疗方法，而近年越来越多的观点认为氧气治疗是把双刃剑，过度治疗将对患者造成不可避免的伤害。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重症患者的典型病生理学特征之一就是低氧血症，19%的 COVID-19患者存在低氧性呼吸衰竭，14%进展为重症而需要氧气治疗，5%需要入ICU行机械通气。4%～13% 的COVID-19患者接受了无创正压通气（NPPV），而2.3%～12%的患者需要行有创机械通气。这些手段对新型冠状病毒感染引起的急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等的治疗均有重要意义，但由此带来的高氧危害亦不容忽视。现就近年来有关高氧血症的危害及规范氧气治疗的临床意义、基础研究及一些新观点作一综述。

1   高氧血症的危害

      高氧血症是指患者在进行氧气治疗时，经鼻导管或经面罩吸入高浓度氧气，或进行经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）、NPPV、有创机械通气（IMV）或体外膜氧合（ECMO）时给予高浓度氧气，使动脉血氧分压（PaO2）明显升高的临床状态。较为普遍的观点认为， PaO2≥15.96 kPa（120 mmHg）为高氧血症，将吸入氧浓度（FiO2）≥50%定义为高氧治疗。中重度COVID-19患者由于肺弥散功能受损，甚至出现ALI或ARDS，通常需要提高FiO2治疗。研究发现，89%的COVID-19机械通气患者接受了至少50%的FiO2，12%接受了100%的FiO2。尽管氧气治疗在COVID-19和相关肺炎中起关键作用，但其危害也被越来越多的研究证实。
      高氧血症最严重的危害是危及生命，多项研究证实患者病死率与高氧血症相关。Aggarwal等通过对10项ARDS随机试验的回顾性分析，发现PaO2>80 mmHg与病死率增加相关。Palmer等评估了英国5所大学医院等暴露于不同时长高氧血症的ICU患者，证实在ICU入院后长达7 d内任何时间的高氧暴露均与病死率增加相关。Page等评估了在急诊科早期高氧暴露对机械通气患者临床结果的影响，提示与正常血氧组（19.4%，PaO2 60～120 mmHg）和低氧血症组（13.2%，PaO2＜60 mmHg）相比，高氧血症组（PaO2≥120 mmHg）有更高的住院病死率（29.7%），急诊科高氧血症是住院病死率的独立预测因子。de Jonge等研究发现，入住ICU的机械通气患者病死率与PaO2呈“U”型曲线相关，即低氧血症和高氧血症的病死率均高，只有适度的氧分压时病死率最低，这个“U”型曲线更像一个“√”状，病死率最高的点不是低PaO2部分，而是PaO2过高的部分。过低或过高的PaO2都是院内死亡的独立危险因素。




2    高氧引起机体损害的机制
      高浓度氧的损伤机制主要是氧化应激和炎症反应。暴露于高氧会导致活性氧簇增加，引起氧化应激、炎症反应激活以及肺泡毛细血管收缩、微血管血流量不均等多种变化。已知高氧引起的肺损伤包括改变肺泡表面活性物质的蛋白组成，减少黏液纤毛清除和组织学损伤，如内皮细胞破坏、间质水肿和Ⅰ型细胞损伤，从而导致肺不张、肺顺应性降低、增加感染的风险，严重者会发生ALI或ARDS。在免疫调节方面，长时间暴露在高氧环境下，会造成肺内免疫调节细胞群（如髓系调节细胞、调节B细胞）的消耗和NKT细胞等的促炎白细胞群的增加，同时肺泡巨噬细胞表型也会因缺氧而改变，在高氧损伤实验的最后阶段，观察到血管周围免疫细胞浸润和正常肺泡结构的坍塌。
      鉴于氧气治疗在COVID-19患者中的关键作用，高氧血症的这些潜在血管效应和免疫调节效应可能是病毒诱导的肺损伤的附加因素。Hanidziar等发现，高氧血症引起肺损伤的特征，与COVID-19有许多共同之处（图1）。对COVID-19患者尸检发现，肺泡间隔破坏导致肺泡腔变大、毛细血管显著充血、毛细血管血栓形成、肺泡水肿、肺泡出血、血管周围浸润和散在纤维化。高氧血症和COVID-19患者在显微镜下甚至影像学上都能看到明显的血管扩张，这在其他类型的肺损伤中并不常见。因此有理由认为，这些病理性血管变化需要较长的时间才能形成，这与严重COVID-19和高氧肺损伤的典型延长临床病程一致。而肺内非常规T细胞的增加和激活，则是高氧诱导和COVID-19免疫相关肺损伤的另一共同特征。      除对呼吸系统的局部损害，高氧血症还可造成心、脑血管和肝、肾等多系统损伤。可引起全身血管收缩，减少心输出量，以及减少大脑、心脏、骨骼肌和皮肤等大多数血管床的灌注。灌注减少与PaO2呈负相关，当PaO2＞150 mmHg时，全身灌注减少可达20%。这主要是高氧状态下产生的活性氧簇超氧阴离子通过多种方式使一氧化氮失活，引起血管收缩，但这种血管收缩作用可能是暂时的，因为高氧还矛盾地增加了L精氨酸和一氧化氮合成酶。因此，高氧血症的有害影响，特别是在缺血损伤后的再灌注期间，可能需要考虑缺血或损伤的性质和持续时间。
      缺血-再灌注损伤是氧矛盾的典型例子，引起损伤的机制是活性氧簇的产生。简而言之，缺血通过诱导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯和黄嘌呤氧化酶的释放来触发氧化爆发，这反过来又抑制了氧转化成破坏细胞膜的超氧阴离子，从而导致更多活性氧簇的产生。当用含氧血再灌注时，由于氧的存在和组织损伤引起的正常炎症级联反应，活性氧簇的产生进一步受到刺激。活性氧簇的产生与局部组织氧分压呈正比，因此，在抗氧化防御降低的情况下，高氧会进一步增加活性氧簇的产生并放大炎症，引发的级联反应会对其他器官系统造成远距离损伤，这在危重症患者中常是致命的。
      此外，慢性阻塞性肺疾病、肥胖低通气综合征、神经肌肉疾病等基础疾病是COVID-19的易患因素。高浓度氧气治疗会引起并加重这类患者的高碳酸血症和呼吸性酸中毒，进而加重通气血流比例失调、反应性肺不张，并导致低氧呼吸驱动的减弱。对于其他有潜在高碳酸血症风险的疾病，在高FiO2时也可引发高碳酸血症，这与高氧对外周化学感受器颈动脉体敏感性的钝化以及对中枢呼吸驱动的抑制等有关。
3   规范氧气治疗
      OVID-19危重症患者多伴有中重度低氧血症和Ⅰ型呼吸衰竭，且易合并心血管损害和多脏器功能衰竭，氧气治疗是重要的呼吸支持手段。近年来， 各国相继制订了不同疾病情况和特定人群的氧气治疗规范, 其中以英国胸科协会发布的急诊氧气治疗指南最为权威。该指南推荐：氧气治疗仅推荐用于低氧血症、有低氧血症风险以及氧气治疗可能受益的非低氧血症患者。重症患者推荐目标SaO2 94%～98%。对于有高碳酸血症呼吸衰竭风险的患者，推荐目标SaO2 88%～92%。氧气治疗对心肺复苏的成败和复苏后的治疗至关重要。2020年最新版的《拯救脓毒症运动：COVID-19危重症患者管理指南》，强烈反对将氧气治疗目标定为SpO2>96%，推荐COVID-19患者的氧气治疗SpO2合理目标为92%~96%。
      规范的氧气治疗还包括如何控制吸氧浓度。临床上除心肺复苏和一氧化碳中毒患者可使用纯氧外，在保证目标氧饱和度的前提下吸氧浓度应越低越好，尽量避免吸氧浓度高于50%。为了避免高氧血症的危害，一些医生提出了“保守氧气治疗”和“容许性低氧血症”的观点。保守氧气治疗将目标SaO2设定为90%～92%，并进行了临床观察。容许性低氧血症主张首要关注患者组织氧供而非动脉氧合情况，通过优化心排出量及血红蛋白含量来代偿较低的动脉氧合，从而维持组织氧供。但这些观点在临床实践中尚存在问题，需更多的探索性研究结果支持。另外，在患者低氧阶段，采取吸氧浓度升阶梯式氧气治疗；在患者经治疗达到目标氧饱和度，或导致低氧的疾病恢复阶段，采用降阶梯式氧气治疗；亦可称之为吸氧浓度滴定法进行氧气治疗，从而尽可能减少高浓度氧对机体的损害。另外，给氧预警系统的设置以及医务团队之间的相互提醒等方案都是管理高氧血症的有效措施。为了提高氧气治疗的效率，一些非直接提高给氧流量的措施也十分必要，如合适的面罩、支气管舒张剂、气道清理、心功能纠正以及合理应用呼气末正压，保持呼吸机与患者的同步性等。SaO2的监测和吸氧浓度调整是氧气治疗过程中必不可少的环节。近年来一些根据患者SaO2自动调节给氧浓度的装置问世，对实现精准氧气治疗提供了有力的支持和帮助，有必要在临床上推广。
      COVID-19是一种新发传染病，其病理生理机制与SARS、MERS等相似，都涉及炎症、发热、缺氧、水、电解质、酸碱平衡紊乱、休克等多个基本病理过程。免疫细胞过度活化、细胞因子风暴、过度氧化应激可能是 COVID-19引起 ARDS、脓毒症休克及多器官衰竭，导致死亡的共同病理生理基础。因此，对于COVID-19患者低氧血症的治疗与其他原因低氧治疗并无区别，氧气治疗仍是极为重要的手段。经鼻导管或面罩吸氧、经鼻高流量氧气治疗、无创正压通气、有创机械通气以及体外膜肺氧合等呼吸支持手段发挥了巨大作用。各版国家指南皆从战略层面提出指导意见，但涉及实际应用和评估的内容却较少。国内专家共识推荐以重症患者的氧合指数（PaO2/FiO2、OI）选择不同的呼吸支持手段。笔者认为制定从普通氧气治疗开始的阶梯性治疗方案和阶段性评价方案，对氧气治疗中是否发生高氧血症及时监测评估，病情好转后及早降低支持强度，尽可能减少高氧血症所导致的医源性损害尤为重要。
      总之，及时有效的氧气治疗可改善组织供氧与氧耗之间的矛盾，从而挽救患者生命。然而在氧气治疗的过程中，高氧的危害是客观存在和无法回避的，过度氧气治疗导致高氧血症发生率高，对于不同人群均可能会造成病死率增加等不良预后，需要医务人员给予足够的重视。在COVID-19 全球大流行的今天，如何为患者提供有效的氧气治疗和通气支持，避免高氧损害，是全球医生正在面临的史无前例的挑战。高氧血症是可以避免的医源性并发症，应制定可行的氧气治疗指南和临床路径，建立适合于临床具体情况的氧气治疗方案，加强对医务人员培训监督，结合精准氧气治疗措施，预防高氧血症，改善患者预后。

引用：冯雪,李伯君,赵芳,裴祥,李月川.新型冠状病毒肺炎重症患者高氧血症的危害及精准氧气治疗[J].天津医科大学学报,2021,27(4):423-426.

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