Juno联合创始人成立新公司，开发基于嵌合吞噬受体(CER)的细胞疗法丨医麦黑科技
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2019年12月7日/医麦客 eMedClub/--医麦客去年曾报道，前Kite Pharma公司的CEO Arie Belldegrun在以120亿美元将Kite出售给吉利德(Gilead)后，与另一位合伙人David Chang再次开张了新公司Allogene Therapeutics，专注于同种异体CAR-T疗法。
现在，据外媒STAT报道，在去年3月完成将当时的CAR-T领军公司Juno Therapeutics出售给新基(Celgene)之后，Juno公司的联合创始人Larry Corey也可能很快会推出一家新公司。不同的是，新的公司将使用“嵌合吞噬受体(chimeric engulfment receptors, CER)”开发药物。专利申请表明，它可能专注于开发用于癌症的药物和用于神经退行性疾病的细胞疗法。
新公司已募集4500万美元
美国证券交易委员会(SEC)的文件显示，Larry Corey博士以及他的家人Daniel Corey和Jordan Corey博士，在11月为一家总部位于旧金山的免疫治疗公司CERo Therapeutics筹集了4300万美元。自2016年成立以来，该公司已筹集了总计4500万美元的资金。
Daniel Corey博士在SEC的文件中被列为CERo的首席执行官，并在最近的旧金山癌症峰会会议议程中被列为首席科学官(CSO)；Jordan Corey被列为首席财务官。Larry Corey博士的角色尚不清楚。他在SEC档案中被列为“执行官”，在国家档案中被列为公司秘书。
Larry Corey博士是HIV疫苗试验网络的首席研究员，也是弗雷德·哈钦森(Fred Hutchinson)癌症研究中心的前总裁兼董事。
嵌合吞噬受体(CER)
根据世界知识产权组织(WIPO)官网，CERo公司已经为其嵌合吞噬受体(CER)申请了国际专利(专利号：WO2018064076)，涉及美国、中国和日本等约100余个国际专利申请指定国。
吞噬作用有两种基本类型，其受靶点、细胞类型和周围环境的影响：
抗微生物吞噬作用清除和降解引起疾病的微生物，通过细胞因子和趋化因子分泌诱导促炎信号传导，并募集免疫细胞以产生有效的炎性应答。通常将这种类型的吞噬作用称为“炎性吞噬作用”(或“免疫原性吞噬作用”)。然而，在一些情况下(如某些持续感染)，抗炎性应答可能出现在微生物摄入之后。抗微生物吞噬作用通常由专门的髓系吞噬细胞(如未成熟的树突状细胞(DC)和巨噬细胞)以及由组织驻留免疫细胞进行。
相反的是，受损的、自身来源的凋亡细胞或细胞碎片的吞噬作用(例如，胞葬作用)通常是非炎性(也称为“非免疫原性”)过程。每天有数十亿受损、濒死和不需要的细胞会发生凋亡。不需要的细胞包括例如在发育过程中产生的过量细胞、衰老细胞、受感染的细胞(胞内细菌或病毒)、转化细胞或恶性细胞以及被细胞毒剂不可逆损伤的细胞。吞噬细胞对凋亡细胞执行特异性的迅速清除，但不会对周围组织造成损伤或诱导促炎性免疫应答。
凋亡细胞清除的步骤包括：
(1)从凋亡细胞释放“来找我”的信号以便向凋亡细胞的位置募集吞噬细胞；
(2)暴露于凋亡细胞表面上的“吃掉我”的信号被吞噬细胞通过特异性受体所结合；
(3)细胞骨架重排以吞噬凋亡细胞；
(4)消化摄入的凋亡细胞并激发特异性吞噬应答(例如，分泌抗炎性细胞因子)。
该公司的CER技术旨在增强从机体去除感染、转化、恶性、凋亡、受损或坏死的细胞或颗粒，以治疗各种癌症、急性和慢性感染、炎症、免疫和选定的神经系统疾病。
与嵌合抗原受体(CAR)类似，CER由3个模块组成，包含靶向促吞噬标记物或与疾病、病症、病况或感染相关的靶抗原的胞外域(ECD)、跨膜结构域(TMD)和胞内吞噬信号传导结构域(ESD)。跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并将这两者连接在一起。胞外域包含结合结构域和位于结合结构域和跨膜结构域之间并将这两者连接在一起的可选的胞外间隔区结构域。
在一些实施方式中，CER的胞外域包含对促吞噬标记物具有特异性的结合结构域。一种情况是，胞外域包含磷脂酰丝氨酸(PtdSer)结合结构域，PtdSer结合结构域可以包含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域1(Tim1)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(Tim4)或T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim3)的胞外域的全部或一部分。或者，可以包含来自FA58C2、GAS6、蛋白S、因子VII、因子IX、因子X或凝血酶原PS的结合结构域的全部或一部分。
在进一步的实施方式中，胞外域与靶抗原结合：
包含Fc受体(FcR)胞外域的全部或一部分，例如FcGR1、FcGR2A、FcGR2B2、FcGR2C、FcGR3A、FcεR1和FcαR1；
包含抗体或其抗原结合结构域。例如，胞外域可以包含选自胞内抗体、肽抗体、纳米抗体、单域抗体、SMIP和多特异性抗体的抗体或抗原结合结构域；
包含Fab结合结构域；
包含scFv。
在CER的胞外域与促吞噬标记物或靶抗原结合后，CER的吞噬信号传导结构域刺激吞噬信号传导的活性。因此，激活后，包含在CER中的吞噬信号传导结构域转导引导宿主细胞吞噬的效应功能信号。吞噬信号传导结构域类型：
稳态吞噬信号传导结构域：如MRC1、ItgB5、MERTK、Tyro3和Axl信号传导结构域；
促炎性吞噬信号传导结构域：如Traf6、Syk、MyD88、Zap70、FcγR1、FcγR2A、FcγR2B2、FcγR2C、FcγR3A、FcεR1、FcαR1、BAFF-R、NFAM1、DAP12和CD79b信号传导结构域。
主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域：两种结构域可以独立地选自稳态和促炎性吞噬信号传导结构域。
▲ 专利文件列出的CER结构域组成
基因修饰以表达CER赋予了未天然显示出吞噬活性的细胞吞噬表型，此类细胞如T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、B细胞、淋巴前体细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和骨髓细胞。根据专利文件，多项实验证实了人CER+B细胞对人细胞系的吞噬活性；另外，靶向PtdSer+的CER+T细胞或CER+B细胞与低剂量CAR修饰的T细胞疗法具有协同作用。
将经基因修饰以表达一个或多个CER的宿主细胞有望用于治疗癌症、感染性疾病(病毒、细菌、真菌、原生动物)、炎性疾病、免疫疾病(例如，自身免疫性疾病)或神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病)，作为主要疗法或者作为辅助或联合疗法。
其他研究团队：CAR-巨噬细胞
纵然CAR-T细胞疗法已经在治疗恶性血液肿瘤方面取得了优异的成绩。但其到达肿瘤部位却很困难，而且如果能到达肿瘤部位，还会遭遇到免疫抑制微环境。
CAR-T策略可以应用于其他免疫细胞。巨噬细胞是先天免疫系统的关键效应物，负责吞噬碎片和病原体。长期以来，利用巨噬细胞来对抗肿瘤的生长一直是人们关注的问题。巨噬细胞具有独特的穿透实体瘤的能力，而其他免疫细胞(如T细胞)却被物理排斥或失活。这表明工程巨噬细胞可能会增强现有的基于T细胞的疗法。将健康的巨噬细胞转移到癌症患者中的早期努力未能抑制肿瘤的生长，这表明巨噬细胞需要额外的信号来指导其对肿瘤的活性。
▲ 图片来源：shutterstock
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为此，宾夕法尼亚大学Carl June博士联合几位明星科学家创办了Carisma Therapeutics，他们打算以一种不同寻常的方式挑战实体瘤：CAR-巨噬细胞(CARMA)。Carisma希望收获看起来很臃肿的吞噬细胞，用CAR靶向技术重新对其设计，并将它们输送到患者体内发挥治疗作用。要知道，肿瘤中将近有一半的细胞是巨噬细胞，相对于T细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤。
今年9月，Carisma与Phio Pharmaceuticals达成新的合作，评估后者专有的“自我递送”RNAi (Self-delivering RNAi，sd-rxRNA®)化合物协同修饰Carisma嵌合抗原受体巨噬细胞(CAR-M)的潜力。Phio方法的特别之处在于使用sd-rxRNA复合物进行离体处理，该过程沉默了免疫细胞中关键的免疫抑制受体基因的表达，从而增强这些细胞的免疫功能，作为一种新的过继细胞疗法，用于癌症治疗。
2018年7月，MaxCyte宣布基于mRNA非病毒技术开发的治疗实体瘤的CAR细胞疗法— —MCY-M11，已被FDA批准开始临床试验(NCT03608618)。这是全球首个基于mRNA非病毒技术开发的CAR细胞疗法。MCY-M11作为下一代CAR工程细胞疗法的候选药物，是通过公司特有的CARMA™自体细胞治疗平台开发的。CARMA™自体细胞治疗平台是利用mRNA来设计外周血单核细胞(PBMCs,巨噬细胞的前身)，使其表达针对癌细胞的CAR。
2018年6月，发表在elife上的一篇论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员设计了一个吞噬作用嵌合抗原受体家族(CAR-Ps)，它可以指导巨噬细胞吞噬特定目标，包括癌细胞。CAR-Ps由细胞外抗体片段组成，胞外段被修饰后，可以指导CAR-P靶向特定抗原。通过筛选一组吞噬受体胞内结构域，发现Megf10和FcRγ的胞内域更好的引发了巨噬细胞的吞噬作用。
研究显示，CAR-P促进了巨噬细胞对抗原包被合成颗粒和人类癌细胞的特异性吞噬，募集的PI3K可以增加这一吞噬作用。将癌细胞和表达CAR-P的小鼠巨噬细胞共培养后，癌细胞减少了40%以上。
展望
巨噬细胞作为先天免疫系统的一部分已经吸引了科学家注意，将其应用于治疗多种适应症具有巨大的潜力。CER-T、CAR-T、CAR-巨噬的适用范围还有待进一步的研究，留言处欢迎各位读者留下您的看法：这些细胞疗法各自的优势和潜在的治疗领域到底有何不同？您更看好哪一种？
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