多发性骨髓瘤预后评估：现状、挑战与思路

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）在生物学及临床上都具有高度异质性，患者生存时间存在较大差异，因此亟待根据影响预后的因素进行危险度分层，实现个体化治疗，有助于提高疗效、减轻治疗相关毒副作用，从而最终改善患者的长期生存。目前临床实践中，MM的预后分层一直被不断研究和探索，研究者试图寻求可预测生存的更精准的分子预后标志和用于治疗反应的预测性标志物。

2017年中国MM诊治指南提出，MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3大类，任何单一因素并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估（geriatric assessment，GA）评分可用于预后评估。除了Durie-Salmon分期（DS分期）主要反映肿瘤负荷与临床进程以外，肾功能异常、髓外病变、循环浆细胞量等也是影响预后的重要因素。国际预后分期从国际分期体系（international staging system, ISS）进一步演化成修订后的ISS（R-ISS），将遗传学异常作为主要参数纳入到目前国内已广泛接受的评估系统。此外，在业内颇有影响力的Mayo骨髓瘤分层及风险调整治疗（Mayo stratification of myeloma and risk-adapted therapy，mSMART）分层系统，也逐渐得到关注并开始指导基于危险度分层的治疗。

众所周知，基因突变、克隆演变和染色体拷贝数异常等细胞遗传学事件是影响MM发生和耐药的关键因素。遗传学异常的检测技术多样，主要包括染色体核型分析、荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、基因表达谱（gene expression profiling，GEP）、二代测序（next-generation sequencing，NGS）和微阵列比较基因组杂交等。全外显子测序（whole exome sequencing，WES）、全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）、转录组测序（RNA sequencing，RNAseq）以及单细胞测序技术将有助于在分子水平更好地解读MM发病的机制，可用于微小残留病的检测，并加入到预后分层体系中，为靶向药物的筛选和临床治疗提供指导。

美国阿肯色大学Shaughnessy等利用GEP70基因模型新诊断骨髓瘤患者CD138阳性浆细胞GEP70基因模型评分（包括51个上调的基因和19个下调的基因，其中30%位于1号染色体），预测大多数患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），发现PFS与ISS分期、细胞遗传学异常、血清β₂微球蛋白、乳酸脱氢酶和C反应蛋白水平密切相关，认为可以作为独立于ISS分期和高风险易位的重要预后因素。Kumar等^[6]的研究进一步显示，GEP70模型评估高危骨髓瘤患者的中位总生存期（overall survival，OS）仅为19个月。此后，GEP被广泛研究并开始用于评估MM危险度。IFM小组进一步关注细胞周期调控途径中的特定基因，建立了包含15个基因的预后评估模型，用于预测接受大剂量化疗的新诊断MM患者的生存率，该模型具有与最初70个基因相同的预测能力，相关过表达基因涉及细胞周期调控、DNA复制、DNA修复、有丝分裂等过程，IFM15基因模型在风险分层方面优于ISS，并且比FISH更具区分性。在IFM15基因模型之后，MRC Myeloma Ⅸ研究也针对新诊断的骨髓瘤患者，提出用于预后评估的基因模型。此外，GEP评估的增殖指数（GPI）被发现是不良的预后因素。与GPI较低的患者相比，新诊断的GPI较高MM患者的无事件生存期更短。而EMC-92是继GEP70、IFM15基因模型之后被提出的基于基因表达特征的92个基因预后分层模型，Kuiper等利用HOVON65/GMMG-HD4试验中新诊断的MM患者与TT2、TT3、MRC Ⅸ和APEX试验中的患者进行验证，开发了EMC-92。EMC-92在整个验证中能够发现高危人群，包括适合移植和不适合移植、新诊断和复发的患者。ISS和EMC-92的组合可以更好地预测整体生存。另外，有学者从新诊断或复发/难治性MM患者中发现了一组预测免疫调节剂反应的14个基因标志（IMiD-14），IMiD-14得分高的患者，PFS明显缩短。Terragna等确定了一组8个基因的GEP，以预测患者对沙利度胺/地塞米松方案的反应，结果显示在沙利度胺/地塞米松治疗有效的患者中这些基因表达下调，该结果在所分析的71%病例中得到了验证。GEP还可用于药物基因组分析以进行个体化治疗。尽管目前已有研究证实GEP在预后评估中的作用，但GEP作为预后和预测指标在临床中尚未得到广泛应用，主要是由于其在体外的可用性研究尚有限。目前这方面的挑战在于，如何将多种预后指标整合成一种风险分层工具用于临床实践。

NGS为探索突变基因及其在MM中的预后和预测作用提供了强大平台。尽管NGS能够快速识别整个骨髓瘤基因组突变，使其成为临床实践中指导治疗的强大工具，但它存在费用高、费时、数据庞大等挑战。此外，蛋白质组学和糖代谢组学相关的预后因素尚在研究中。蛋白质组学分析是发现癌症生物标志物最普遍应用的策略之一。蛋白质的可变性和多样性导致其研究技术复杂，蛋白质组学方法在临床实践中面临的主要挑战是仪器的稳定性和重复性，以及各项检测技术的局限性。与意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）或正常人群相比，MM患者蛋白质水平的生物学变异性以及影响蛋白质组学的因素众多。蛋白质组学和样品制备技术的最新进展使得对许多低丰度蛋白质/肽进行深入分析成为可能，从而为MM提供了大量潜在的具有临床价值的预测预后和治疗反应的生物标志物。生物标志物的组合比单一标志物更为敏感和特异。

虽然很多中心开始将测序技术应用于临床检测，但在国内仍不普遍。目前，临床上比较常用的遗传学异常检测技术仍为常规染色体核型分析和FISH检测，但两者有一定局限性，存在阳性检出率偏低、阳性阈值混乱、临床价值不明确等一系列问题，需要进行规范。MM是一种异质性疾病，核型分析和FISH不能全面反映MM分子学特性，因此目前尚不能用FISH的结果来定义全面、一致的危险度分层体系。

近年，有研究者提出一组同时具有二种或三种高危细胞遗传学异常和/或高危基因突变的MM患者，多重打击骨髓瘤的概念被逐渐认识，此类患者比其他高危患者预后更差，属超高危患者。2018年Shah等发表了MRC Myeloma Ⅸ和MRC Myeloma Ⅺ两个临床试验数据的Meta分析结果，提出双打击/三打击骨髓瘤的定义，包含以下任意2个或3个异常：t（4;14）、t（14;16）、t（14;20）；"1q21获得（1q21 gain）"（指有3个拷贝）；17p缺失。同年，美国梅奥诊所也更新了mSMART预后分层系统，提出其双打击和三打击骨髓瘤的概念，指具有下列任意2个或3个异常：t(4；14)、t(14；16)、t (14；20)、17p缺失、TP53突变和"1q获得（1q gain）"。2019年Walker等发表的骨髓瘤基因组项目（myeloma genome project，MGP）定义双打击骨髓瘤为：双等位TP53失活；或ISS分期Ⅲ期和CKS1B扩增。CKS1B基因位于1q21，其拷贝数与1q21拷贝数呈正相关。MGP定义"CKS1B扩增"为≥4个拷贝。以上概念的提出有助于发现真正高危的MM患者并指导临床实践。

虽然新药极大地改善了MM患者预后，但高危尤其是超高危患者的预后仍不乐观，需及早发现并制定相应治疗措施以延长患者生存期。在上文中一些预后评估检测技术在国内临床实践中尚未普遍应用的背景下，双打击/三打击骨髓瘤概念的提出在识别超高危患者方面有一定优势，其检测借助FISH和TP53基因测序技术，相对简便。当前，FISH检测1q21染色体已在临床普遍开展，但尚未常规描述1q21扩增拷贝数变化，需加强这方面的工作；而TP53基因测序也应当纳入常规检测项目。目前尚无纳入多重打击骨髓瘤患者的前瞻性临床试验结果来指导这些超高危MM的治疗，今后应在临床试验设计中对此类患者进行分层治疗，包括新药、联合靶向治疗、自体干细胞移植和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）治疗等，探索最优治疗策略。

综上所述，以MM危险度分层为基础的治疗模式近年来逐渐发展，为改善患者的预后提供了更加适用的治疗策略。但个性化MM治疗仍需要进一步研究和验证。GEP分析和NGS已成为危险度分层和治疗反应预测的最前沿技术。同样，蛋白质组学和糖代谢组学为发现潜在的生物标志物提供了平台，以监测疾病治疗反应和预测药物耐药性。相信未来随着更多预后分子标志和用于治疗反应的预测性标志物的发现，MM的精准预后分层将日益成熟。

引用: 张恩帆, 杨励, 蔡真. 多发性骨髓瘤预后评估：现状、挑战与思考 [J] . 中华内科杂志,2020,59 (07): 493-495.

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