ADC Therapeutics临床试验达到主要终点，淋巴瘤患者总缓解率达到45.5%，有望今年提交上市申请丨医麦猛爆料
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2020年1月10日/医麦客 eMedClub/--ADC Therapeutics花费了8年时间，期间筹集了5.58亿美元，来建立抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC）管线，终于在成立的第10个年头里，得到了第一个关键结果。
2020年1月9日，该公司宣布旗下ADC药物loncastuximab tesirine（ADCT-402），在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者的关键性2期临床试验中，达到并超过了试验主要终点。
优秀的临床数据 & 有望今年提交BLA
Loncastuximab tesirine（ADCT-402）是一种靶向CD19抗原的ADC，美国FDA曾授予其治疗R/R DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的孤儿药资格。
Loncastuximab tesirine由与CD19结合的人源化单克隆抗体与吡咯苯二氮平（PBD）二聚体毒素偶联构成。一旦与CD19表达细胞结合，loncastuximab tesirine会被内化到细胞中，并释放基于PBD的弹头。
Loncastuximab tesirine的弹头被设计为不可逆地与DNA结合，能够形成具有高度细胞毒性的DNA链间交联，从而破坏必需的DNA代谢过程，阻断细胞分裂，最终导致细胞死亡。CD19是治疗B细胞恶性肿瘤的临床有效靶点。
该2期临床试验（NCT03589469）中，旨在评估loncastuximab tesirine作为单药治疗R/R DLBCL的有效性和安全性，最新公布的试验数据：在145例患者中，总缓解率（ORR）达到45.5%（66），完全缓解率（CR）为20%，部分缓解率为25.5%，达到该试验的主要研究终点。在试验中，Loncastuximab tesirine显示出可管理的毒性；最常见的3级以上的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少、血小板减少和γ-谷氨酰胺转移酶增加。
ADC Therapeutics预计于2020年第三季度向美国FDA提交BLA，以加快批准loncastuximab tesirine用于治疗两次或更多次治疗方案无效的R/R DLBCL患者。该公司的首席执行官Chris Martin表示，这项2期实验数据优于第1阶段的试验数据，这是不寻常的，因为通常随着临床试验的推进，缓解率会下降。但是这“不寻常的数据”为接下来的BLA申请清除了障碍。他们将会在2021年第二季度推出loncastuximab tesirine的商业计划。
ADC复兴之旅：研发技术的革新和巨大市场
抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate，ADC），通常由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞毒药物、一个合适的连接体组成。该结构主要保持药物的细胞毒性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性。
ADC Therapeutics的专有ADC是高度针对性的药物构建体，将针对表面肿瘤靶标的单克隆抗体与最新一代的新型高效PBD二聚体毒素相结合，与通常使用的美橙木素生物碱(maytansinoids)和奥瑞斯他汀(auristatins)不同。重要的是PBD二聚体不会扭曲DNA结构，使得修复机制不可见，从而允许该DNA链间交联持续存在。加上PBD并非多药耐药蛋白的底物，这可能导致长期持久的反应，即使在难以治疗的肿瘤中，ADC Therapeutics的ADC药物都具有一定的治疗潜力。
除了ADC Therapeutics公司在设计工艺上的更新，还有Immunomedics对于“连接子”技术的改进，Immunomedics公司的市值也因此增长了60％以上，达到43亿美元。随着科研人员的开发，抗体药物的研发技术一直在不断更新换代，这也是2019年三款ADC药物获批上市的原因。推荐阅读：ADC药物的研发策略与挑战 | 医麦新观察
此外，ADC作为具有强大抗癌潜力的药物，市场巨大。2019年5月，FDA批准罗氏（Genentech）的Kadcyla用于在接受含紫衫类化疗和曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者的辅助治疗，将Kadcyla由二线用药推广到一线治疗后的序贯疗法。
市场研究机构Up Market Research发布的一项报告显示，2017年全球ADC市场在15.7亿美元左右，预测2019年～2025年间，复合年增长率将达到25.9%。
截至目前，武田/Seattle Genetics的Adcetris在2018年实现销售收入4.77亿美元；罗氏（Genentech）的Kadcyla在2018年实现销售收入9.79亿瑞士法郎（约10亿美元），在2019年前三季度销售额已超过10亿美元。
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ADC Therapeutics
ADC Therapeutics成立于2011年，是一家临床阶段的肿瘤药物开发公司，专注于开发具有高效吡咯苯二氮平(PBD)弹头的高靶向抗体药物偶联物(ADC)，以解决重大未满足的医疗需求，并改善难以治疗的癌症患者的治疗效果。
▲ ADC Therapeutics的研发管线（图片来源：adctherapeutics）
针对基于PBD的ADC的战略目标选择和早期临床开发的大量投资，ADC Therapeutics建立了一个治疗血液学恶性肿瘤和实体肿瘤的治疗的深度临床和研究管道。在美国和欧洲，该公司有多个基于PBD的ADC正在进行临床试验，从首次人体试验到关键的II期临床试验，以及其它正在开发的临床前ADC。ADCT-402和ADCT-301是该公司的两个主要候选产品。
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结语
“这些试验数据超出了我们的主要研究终点目标，Loncastuximab tesirine已显示出其对DLBCL患者的治疗潜力。”ADC Therapeutics高级副总裁，兼首席医学官Jay Feingold医学博士表示。
在2019年FDA批准了三款ADC之后，ADC药物的风头一直不减，这次是ADC Therapeutics的loncastuximab tesirine，那么接下来是谁呢？让我们拭目以待！
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