ADC药物复兴之旅：我曾跌倒，但从未放弃丨医麦猛爆料

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2020年1月9日/医麦客 eMedClub/--从2000年到2020年，ADC一直走的不平稳，2000年首款ADC药物上市后，2010年被迫撤市；2016年，艾伯维花费约百亿美元的ADC产品管线，最终喊停。

这20年来的风雨兼程，携带着无数人的心血，ADC药物展现了其强大的抗癌能力，以一种更为耀眼的姿态回归人们的视野，尤以2019年下半年为例。

2019：ADC药物争奇斗艳

从2000年到2018年，只有五个ADC药物获得批准，然而在2019年获得FDA批准的ADC药物就有3种，占比37.5%，分别是：

✔2019年12月20日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的靶向HER2的ADC药物Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)被美国FDA批准用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。

✔2019年12月19日，Seattle Genetics/Astellas的靶向Nectin-4的ADC药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）被FDA批准用于治疗接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

✔2019年6月10日，FDA批准Genentech靶向CD79b的ADC药物Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）上市，与苯达莫司汀与rituximab联合使用（称为“BR”组合），治疗难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者。

2019年除了获批上市的几款ADC之外，还有已经提交生物制剂许可申请（BLA）并等待FDA审评的ADC药物，包括GSK靶向BCMA的belantamab mafodotin (GSK2857916)，美国生物技术Immunomedics的Sacituzumab Govitecan （IMMU-132）。

据统计，目前有数十家制药公司正在进行89项独立的ADC疗法的临床试验，其中包括了阿斯利康、葛兰素史克(GSK)、阿斯特拉斯制药(Astellas Pharma)、西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)等制药巨头，其中罗氏和第一三共公司都在针对不同的癌症开发不同的ADC药物。

相较于国外热火朝天的市场，国内ADC研发领域也不落下风，虽无ADC药物获批上市，但是截至目前，国内已经申报约20款ADC新药，但靶点相对集中，大部分针对HER2，其余分别分布在EGFR、Trop2、c-MET、CD20、CD30。

就当前各药企的ADC获批进度来看，处于临床I期的居多，进入临床III期的百奥泰的BAT8001一枝独秀，荣昌生物的ADC已开展多个适应症的II期临床。而其他药企大多临床申报中或已获批临床。

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ADC复兴的背后：研发技术的革新和巨大市场

ADC全称是抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate），通过化学键将具有生物活性的细胞毒药物连接到单克隆抗体（mAb）上，单克隆抗体（mAb）可以通过细胞表面的变化将癌细胞与健康组织区分开来，作为载体将细胞毒药物靶向运输到目标细胞中发挥作用。ADC药物填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。

现在的ADC通常由一个完全人源化的单克隆抗体(mAb)、一个细胞毒药物、一个合适的连接体和肿瘤细胞上特异性表达的抗原组成。该结构主要保持药物的细胞毒性、靶向性和ADC在体循环中的稳定性。正确的选择组合是成功研制ADC的关键。

同样在2019年下半年，FDA受理明星ADC药物Sacituzumab Govitecan （IMMU-132）治疗三阴性乳腺癌的上市申请之前，美国生物技术Immunomedics的市值在六个月内增长了60％以上，达到43亿美元。据悉，这高涨的市值背后，是由于“连接子”技术得到了改进，该公司利用CL2A连接子技术形成了独有的ADC技术平台。米兰欧洲肿瘤研究所(European Institute of Oncology)的早期药物开发临床主任Giuseppe Curigliano表示:“ADC的再次复兴，因为新一代分子的连接效率更高。”

不应该仅仅只是连接子的优化，而是对整个开发过程的了解和技术的革新。随着科研人员的开发，越来越多的靶点被发现，药物设计人员也更加意识到如何“设计ADC来杀死癌细胞”，将正确的抗体与适当的毒性试剂配对，使得ADC药物更加容易作用于癌细胞。抗体药物的研发技术一直在不断更新换代，这也是2019年三款ADC药物获批上市的原因。推荐阅读：ADC药物的研发策略与挑战 | 医麦新观察

▲ Adcetris上市后收入情况（图片来源：Seattle Genetics年报）

世界卫生组织旗下的International Agency for Research on Cancer(IARC)发布的2018年全球癌症报告显示：2018年全球预计有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例；新增的1810万癌症患者中，亚洲占将近50%；而死亡的960万癌症患者中，亚洲则占了近70%。

作为具有强大抗癌潜力的ADC药物，市场巨大。市场研究机构Up Market Research发布的一项报告显示，2017年全球ADC市场在15.7亿美元左右，预测2019年～2025年间，复合年增长率将达到25.9%。

截至目前，除了2019年获批上市的三款ADC药物、2017年上市的Mylotarg和Besponsa和2018年上市的Lumoxiti销售额还未放量之外，武田/Seattle Genetics的Adcetris在2018年实现销售收入4.77亿美元；罗氏（Genentech）的Kadcyla在2018年实现销售收入9.79亿瑞士法郎（约10亿美元），在2019年前三季度销售额已超过10亿美元。

2019年5月，FDA批准罗氏（Genentech）的Kadcyla用于在接受含紫衫类化疗和曲妥珠单抗方案的新辅助治疗后仍有病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者的辅助治疗，将Kadcyla由二线用药推广到一线治疗后的序贯疗法。

德国默克（Merck KGaA）预计，在未来几年里整个ADC市场将增长20%以上，因此为了应对接来下来的增长的业务，包括单克隆抗体，接头和细胞毒性剂的生产，该公司和Lonza等CDMO公司纷纷增加了生产设备，扩大了制造能力。

总而言之，跌跌撞撞了20年的ADC药物终于迎来曙光！

参考出处：

1.https://www.msn.com/en-au/news/other/drug-developers-take-fresh-aim-at-guided-missile-cancer-drugs/ar-BBYEXPg

2.https://www.biospace.com/article/with-3-approvals-in-2019-companies-see-great-future-for-adc-therapies/

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