新冠病毒感染或可引起自身免疫性疾病 | Cell Press论文速递

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新型冠状病毒感染是对人体自身免疫系统的一次大考验，免疫系统在与新冠病毒鏖战之时，可能亦会受到病毒诱导，使得先天和获得性免疫组分产生短暂免疫缺陷，进而出现自身免疫性疾病。这一现象应引起相关医疗专业人士关注，并在诊疗时考虑到相关风险。2022年11月1日，这项文献综述以“Can SARS-CoV-2 trigger new onset of autoimmune disease in adults? A case-based review”为题，发表在Cell Press细胞出版社期刊Heliyon上。

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【论文摘要】

背景：目前已知SARS-CoV-2可以通过诱导先天和获得性免疫组分的短暂免疫缺陷引起自身免疫，即免疫系统无法充分识别自身抗原，但引起这种疾病的确切机制仍不清楚。本研究旨在系统地审查现有病例报告，以寻找SARS-CoV-2感染引起成人自身免疫性疾病的证据。

方法：采用PRISMA-P 2020方法在PubMed数据库中以COVID-19和自身免疫性疾病及并发症为检索式检索文献，采用JBI关键评价检查表对文献质量进行评价。

结果：文献检索产生666篇文章。58篇文章符合我们的资格标准。基于我们的批判性评估，我们将35篇文章归入良好类别，23篇文章归入中等类别。将类似数据使用表格进行整合，相关数据包括：性别、年龄、COVID-19严重程度、自身免疫性疾病类型、自身免疫特征和相关发现、诊断时自身免疫性疾病、并发症和结局。由SARS-CoV-2引发的成人新发自身免疫性疾病包括Guillain-Barré综合征和Miller Fisher综合征、系统性红斑狼疮、免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、成人潜伏性自身免疫性糖尿病、肌炎、急性脱髓鞘性脑脊髓炎、自身免疫性脑炎、中枢神经系统血管炎和自身免疫性甲状腺疾病。

结论：SARS-CoV-2可引发多种自身免疫性疾病的新发，护理COVID-19患者的医生必须了解自身免疫性疾病的并发症，未来应开展SARS-CoV-2相关自身免疫性疾病的队列或横断面研究。

【简介】

长期以来，自身免疫性抗体和疾病的相关环境因素中，病毒一直被认为是最重要的因素之一。最近，COVID-19患者中发现了自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜、Guillain-Barré综合征和急性播散性脑脊髓炎。有研究认为，SARS-CoV-2可引起先天免疫和获得性免疫成分的短暂性免疫缺陷，从而导致自身免疫，即免疫系统不能充分检测自身抗原。这与一种免疫重建有关，会在疾病恢复过程中放大异常。然而引起这种疾病的实际过程尚不清楚。

本研究旨在系统综述现有病例报告，以寻找由SARS-CoV-2感染引起的成人新自身免疫性疾病的证据。

【方法】

1.检索策略

采用PRISMA-P 2020方法在“PubMed”数据库中进行文献检索，我们纳入了截至2021年6月发表的所有研究，使用的检索词为“COVID-19 AND自身免疫性疾病AND并发症”。

2.纳入和排除标准

任何关于感染SARS-CoV-2后发生自身免疫性疾病的患者的病例报告都有资格纳入。搜索仅限于英语文章。排除标准包括18岁以下患者的研究、有自身免疫性疾病病史的患者、具有次要数据的研究、用英语以外的语言撰写的研究以及不适当主题的研究。

3.质量评估和数据提取

三名人员使用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）的案例报告批判性评估核对表对纳入的文章进行独立评估。使用共识来解决冲突，未解决的由第四名审稿人决定。如果文献满足至少80%的标准，则被评为良好，如果满足50-80%的标准，则被评为中等，如果满足不到50%的标准，则被评为较差。在本研究中，我们只包括中等和良好类别的文章。三位评价者从识别的文献中独立提取数据，重点关注作者、出版年份、标题、国家、研究方法、病例、合并症、药物历史和结果等关键特征。

【结果】

1.识别和筛选

文献检索产生了666篇文章。58篇文章符合我们的资格标准。根据我们的批判性评估，有35篇文章归入良好类别，23篇文章归入中等类别。

2.数据整合

通过将类似数据分组成表格来合成数据，包括：性别、年龄、COVID-19严重程度、自身免疫性疾病类型、自身免疫特征和相关发现、何时诊断自身免疫性疾病、并发症和结局以得出结论。

【讨论】

我们发现病例报告描述了感染SARS-CoV-2的患者，他们没有自身免疫性疾病的既往病史，也没有服用可能引发自身免疫性疾病的药物，但患上了自身免疫性疾病。

1.COVID-19诱发Guillain-Barré综合征和Miller Fisher综合征

Guillain-Barré综合征（GBS）是一种免疫介导的疾病，由感染引起，其中免疫系统通过分子模拟攻击末梢神经系统。GBS也与冠状病毒有关，特别是SARS-CoV-2和中东呼吸综合征冠状病毒。在一些病例报告中，COVID-19被报道为GBS发生的触发因素。从副感染到感染后，新冠症状的出现和神经症状的出现时间各不相同。SARS-CoV-2可引起全身炎症并释放数种促炎介质，导致肺损伤以及神经等其他器官损伤。从收集的病例报告来看，脑脊液检查中没有SARS-CoV-2，表明没有神经系统的直接感染。

SARS-CoV-2通过病毒S蛋白附着在呼吸细胞上，该蛋白不仅与ACE-2受体结合，还与细胞表面含唾液酸的糖蛋白和神经节苷脂结合。神经系统中的神经节苷脂（如GD1b、GQ1b和GT1b）或与GM2共享表位的两个神经节苷脂，抑或是GM2和GM1、GM1和GD1b的组合，都可以作为神经疾病患者的抗原。临床上，当IgM识别运动神经元中发现的GM1的一部分Gal（pl-3）时，就会发生运动神经疾病，而当IgM识别背根神经节神经元中发现的GDIb的disialosil群组成的表位时，就会发生感觉共济失调性神经病。这一机制表明SARS-CoV-2糖峰值中的表位可能与末梢神经系统中的神经节苷脂交叉反应。两名患者死于呼吸衰竭。然而，尚不清楚呼吸衰竭是肺损伤引起的新冠并发症还是GBS。

Miller Fisher综合征(MFS)是一种影响神经的自身免疫性疾病，被认为是GBS的变种。我们发现五例轻度新冠与其相关。五例中的三例血清抗神经节苷脂抗体阴性，一例抗GD1b-Ig G抗体阳性。抗GD1b抗体的存在与MFS的快速和显著改善有关。在三个被确定的病例中没有显著的抗神经节苷脂抗体，可能涉及不同的免疫介导机制。血液中NfL的测量可以被视为检测外周和中枢神经系统早期疾病的简单工具。

1.1.COVID-19诱发系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多系统自身免疫性疾病，以全身炎症和组织损伤为特征。我们发现了5份病例报告，描述了中度和重度SARS-CoV-2感染后SLE表现的不同发作。长期以来，病毒被认为是SLE等自身免疫性和自身炎症性疾病的原因之一。病毒诱导的自身免疫可由多种机制触发，其中最显著的是分子模拟。其他机制包括表位扩散、静点激活和感染的B细胞永生。TNF-γ、IFN-γ、炎性蛋白巨噬细胞-1α、IL-1、IL-2、IL-7、IL-10、IL-17和IL-18在SARS-CoV-2感染后均显示增加。这些细胞因子促进激活先天和获得性免疫应答畸变。已有研究发现，SLE患者的T辅助细胞、T细胞毒性细胞、B细胞分化和自身抗体产生的自身反应性增加。这会干扰γ-干扰素、IL-1、IL-2和TNF-α的生成，从而损害Th1应答，而Th1应答通常对病毒感染更有效。由Th1细胞向Th2细胞转移引起的细胞因子生成的变化已在HIV感染中得到明确证明，这可能是COVID-19的一种可能解释，COVID-19会导致自身免疫现象和潜在疾病。

先前的研究已将HLH确定为SLE的危险因素。有报道称SLE与抗磷脂综合征（APLS）相关。许多研究发现COVID-19患者血清aPL水平升高。因此，aPL在COVID-19患者中的意义仍不清楚。APLS的发生有两种可能的解释：第一，可能在SLE患者中又继发了APLS；第二，已知在病毒感染的情况下会产生一过性狼疮抗凝剂和抗磷脂抗体，现有文献提示COVID-19也可能与这一发现有关。

2.COVID-19诱发免疫性血小板减少症

一些病例报告提示免疫性血小板减少症（ITP）与COVID-19感染有关。ITP是一种罕见的自身免疫性疾病，血小板计数在100×109/L以下，会增加出血风险。我们发现5例病例报告称，患者感染轻至重度SARS-CoV-2后发生ITP，感染后2-6周出现症状。Lévesque等人描述了与COVID-19相关的重度ITP患者，表现为晚期并导致显著出血。此外，患者对一线ITP药物耐药。

血小板减少症已被确定为COVID-19的常见特征，可增加死亡风险。血小板减少症可由SARS-CoV-2感染的多种机制引起。但大多数时候血小板计数并没有下降到大出血的程度。血小板减少的原因可能是多因素的，其中大多数可能不是ITP。SARS-CoV-2含有许多与人蛋白同源的免疫原性肽，这些肽在适应性免疫系统中发挥重要作用，这可能解释了为什么COVID-19与自身免疫并发症相关。病毒成分与血小板糖蛋白之间的分子拟态是最重要的自身免疫机制。已有研究证明，一些丙型肝炎病毒（HCV）核心包膜肽与糖蛋白IIIa具有相同的分子拟态，糖蛋白IIIa是血小板上发现的整合素复合物的成分。目前尚无证据表明SARS-CoV-2与其血小板组分之间存在序列同源性。此外，模式识别受体（主要是Toll样受体7（TLR7））引入SARS-CoV-2可刺激自身反应性B细胞，从而产生针对血小板糖蛋白的自身抗体。SARS-CoV-2感染后血清转化的中位时间约为12天，感染第二周后RNA检测减少。ITP应尽快治疗，包括皮质类固醇治疗。

3.COVID-19诱发自身免疫性溶血性贫血

当一个人的免疫系统攻击自己的红细胞抗原时，会导致自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。AIHA在血清学上分为温抗体型、冷抗体型或混合型。我们发现了5份病例报告，描述了轻度和重度SARS-CoV-2感染后发生AIHA。乳酸脱氢酶和胆红素水平可能上升，而结合珠蛋白水平可能下降。病毒感染引起的溶血是常见的。根据Demir等人的说法，该患者存在除AIHA以外的血小板减少症，并接受了多种药物治疗，因此无法确定Evans综合征是由SARS-CoV-2还是药物引起的。AIHA已知是由多种病毒感染引起的。分子模拟机制是一种可能的病因机制。该病毒具有类似于正常宿主蛋白的结构，允许已被激活以对抗病原体的免疫系统与自身抗原发生交叉反应。COVID-19与引起AIHA的温抗体型或冷抗体型之间的关系尚不清楚。

4.COVID-19诱发成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）

成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）是免疫介导的胰岛素缺乏导致β细胞功能进行性恶化的结果。众所周知，SARS-CoV-2诱导的β细胞损伤可使患者易患自身免疫性疾病，并在疑似2型糖尿病患者中发现LADA。Omotosho等人报告的病例中的患者在中度SARS-CoV-2感染后被诊断为LADA。

5.COVID-19诱发肌炎

我们发现了一份描述COVID-19引起肌炎发生的病例报告。尽管在COVID-19感染的几组患者中报道了肌痛，但Wang等人没有描述肌炎。在严重的全身性病毒病中，肌病症状是多因素的。COVID-19相关肌炎特别令人感兴趣，因为在骨骼肌中发现了ACE-2（也称为SARS-CoV-2受体）。如果得到证实，COVID-19可能是第一个直接感染肌纤维的病毒。到目前为止，与病毒诱导的肌炎有关的病毒都没有被证明感染肌肉。

6.SARS-CoV-2触发急性播散性脑脊髓炎

SARS-CoV-2被认为具有神经侵袭性。由于细胞因子风暴会损害中枢神经系统（CNS），COVID-19感染已与神经损伤联系在一起。SARS-Cov-2导致CNS损伤的几种机制已被提出，包括由IL-6等细胞因子介导的炎症反应。脱髓鞘性疾病，如急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和横贯性脊髓炎（TM）是由围绕神经纤维的髓鞘的丢失和损伤引起的。ADEM是一种脱髓鞘性疾病，其中炎症蔓延到大脑和脊髓，导致神经纤维上的白质和髓鞘受损。我们发现了两份病例报告，描述了4例患者的严重COVID-19感染引起的ADEM。脑脊液分析显示所有患者的蛋白质水平升高，没有感染证据，包括COVID-19，表明脱髓鞘。整体脑脊液中COVID-19阴性的存在符合免疫介导的过程。必须监测表现出精神异常和局灶性脊髓神经缺陷的COVID-19患者的ADEM。细胞因子风暴诱导的促炎状态被认为是负责胶质细胞激活和随后的脱髓鞘。TM是一种局灶性炎症，在没有压迫性病变的情况下，沿着一个或多个水平在整个脊髓中扩散。我们发现了COVID-19相关急性TM的病例报告，预后良好。病毒后急性TM通过脊髓神经元中的ACE-2受体攻击中枢和周围神经系统，其免疫过程可能与急性TM有关。

7.COVID-19引发自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎是一种综合征，表现为新发难治性癫痫持续状态（NORSE），癫痫持续状态表现于其他方面健康的人，他们没有癫痫或其他神经系统疾病的病史。我们发现了一份由NORSE引起的自身免疫性脑炎病例报告。其机制在很大程度上是未知的。SARS-CoV-2病毒可能是神经侵袭性的。当它进入嗅球时，可引起中枢神经系统的炎症和脱髓鞘。

8.COVID-19引发中枢神经系统血管炎

中枢神经系统血管炎是一种罕见的疾病，累及大脑或脊髓的小动脉和静脉。这种疾病是由过度活跃的免疫系统引起的，免疫系统攻击中枢神经系统中的血管，可以由病毒感染引发。我们发现了一份COVID-19感染后中枢神经系统血管炎的病例报告。中枢神经系统血管炎的发病机制仍然未知。它可能是由神经元和脑内皮细胞中表达的ACE-2受体引起的机制。即使在大流行期间没有全身症状或呼吸困难，急性麻痹症状也可能是COVID-19的首发表现。应制定COVID-19患者早期成像和脑脊液分析指南，以提供及时有效的医疗护理。COVID-19引起的神经系统并发症仍不清楚。医生应该意识到与COVID-19相关的这种新的严重并发症。

9.COVID-19引发自身免疫性甲状腺疾病

SARS-Cov-2被假定为产生一种自身免疫性甲状腺疾病，其中甲状腺腺体受到攻击。Grave’s病是一种自身免疫性甲状腺功能亢进性疾病，伴有甲状腺肿大、促甲状腺激素（TSH）受体被甲状腺受体抗体敏感性增加引起的临床甲状腺毒症，以及皮肤病和眼科表现。除Grave’s病外，SARS-Cov-2还可引起桥本甲状腺炎，这是一种自身免疫性甲状腺功能减退性疾病。分子模拟、抗原暴露和炎症反应被认为是SARS-Cov-2患者攻击甲状腺的自身免疫反应的触发因素。我们发现2例患者在SARS-Cov-2感染后发生Grave’s病。2例患者TSH受体抗体均为阳性。尽管有甲状腺疾病史，但药物治疗后症状缓解。感染SARS-Cov-2后，症状再次出现。我们还发现1例桥本甲状腺炎，其特征是FT4降低和甲状腺抗体阳性。

10.研究的局限性

由于目前缺乏关于SARS-CoV-2相关自身免疫性疾病的队列或横断面研究，我们目前对本研究的了解仅限于病例报告。

【结论】

我们的结论是，SARS-CoV-2可引发多种自身免疫性疾病的新发。因此，护理COVID-19患者的医生必须了解自身免疫性疾病的并发症。我们建议未来应进行SARS-CoV-2相关自身免疫性疾病的队列或横断面研究。

* 参考文献见原文

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Heliyon期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

Can SARS-CoV-2 trigger new onset of autoimmune disease in adults? A case-based review

▌论文网址：

https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(22)02616-0

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e11328

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