年度盘点：巨噬细胞那些事儿丨星耀研究院
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2019年12月29日/医麦客 eMedClub/--近年来，围绕T细胞的过继转移细胞疗法和检查点抑制剂已成为癌症的新型治疗方式。除了基于T细胞的肿瘤免疫疗法，免疫系统的其它细胞也越来越受到科学家们的关注，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为诱导肿瘤部位免疫抑制的重要机制一直是研究的热点。
巨噬细胞
巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，并且具有强大的吞噬作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)一开始要么是组织驻留巨噬细胞(起源于胚胎卵黄囊，在发育过程中扮演组织特异性角色)，要么是单核细胞(出生在骨髓中，在血液中循环，直到成年后被吸收到组织中)。
▲ 巨噬细胞（图片来源：depositphotos）
肿瘤分泌信号分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趋化因子配体2 (CCL2)，吸引单核细胞和组织驻留巨噬细胞，并将巨噬细胞转化为支持癌症的TAM表型，不同表型的TAM在癌症中的作用和调控机制是不同的。
越来越多的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，协调免疫的各个方面。
1992年Mantovani等提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”，TAM具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，之后越来越深入的研究也证明了在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。
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2019巨噬细胞的相关进展
近年来，研究人员一直在寻找利用这些肿瘤相关巨噬细胞(TAM)靶向肿瘤治疗的方法，无论是靶向肿瘤还是巨噬细胞，探索尽可能特异性的靶点或方式，避免接触健康组织，一直是科学家们努力的方向。
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近年来，基于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的肿瘤免疫治疗，大多以斯坦福大学的Irving Weissman教授发现的一系列“别吃我”信号通路为主（CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10）。
2009年，Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章报告，发现了“don’t eat me(不要吃我)”的信号，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用。CD47是一种整合素相关蛋白，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了巨噬细胞杀死癌细胞的能力。
CD47免疫检查点是肿瘤免疫治疗的一个潜在有效和广泛应用的靶点，许多可以特异性地阻断CD47-SIRPα信号通路的抑制剂已被陆续开发出来，包含CD47抗体，anti-SIRPα融合蛋白，双特异性抗体等。目前多家药企正在进行关于它的多项临床前和临床试验，涉及针对晚期实体肿瘤或血液瘤患者。
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第一个将骨髓细胞的SIRP-α作为靶点的公司是OSE Immunotherapeutics，该公司在研的SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172是一种靶向在骨髓谱系细胞中表达的SIRP-α的单克隆抗体。
其中SIRP-α是由骨髓谱系细胞如-DC、TAM和髓源性抑制细胞(MDSC)表达的受体。以SIRP-α为靶点，OSE-172能够阻止配体CD47结合并触发SIRP-α的细胞抑制效应。
2018年4月，勃林格殷格翰和OSE Immunotherapeutics共同宣布了一项可能超过11亿欧元(约14亿美元)的全球独家合作和许可协议。根据该协议的条款，勃林格殷格翰获得了OSE-172的全球开发、注册和推广权利。
2017年11月27日和2019年8月1日，Irving Weissman教授分别报告了第二和第三个“don’t eat me(不要吃我)”信号MHC I-LILRB1和CD24-Siglec-10。并且表示抑制LILRB1和MHC1复合物之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长；阻断CD24-Siglec-10信号可以使巨噬细胞细胞恢复吞噬作用，进而重新攻击癌症。但是目前似乎没有靶向CD24-Siglec-10的肿瘤免疫疗法。
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2019年1月21日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Gregory L. Beatty博士团队发表在Nature Immunology上研究表示，巨噬细胞在开始工作之前需要被激活。
研究人员发现通过CpG寡脱氧核苷酸(Toll样受体9激动剂)刺激可引起巨噬细胞中心碳代谢的变化，从而实现抗肿瘤活性。之后再抑制CD47，可以降低与癌症作斗争所需的门槛。基于该研究，研究人员提出了一种激活+解除抑制的“双管齐下”的治疗方式。
NIBIB资助的明尼苏达大学药学院助理教授Hongbo Pang博士和他的合作者们的研究结果表明，在TAMs上确定了一个潜在的新靶点，用于改进基于TAM的癌症治疗。
发表在5月出版的Journal of Controlled Release上的研究报告中，已经鉴定出一种只存在于TAMs表面的蛋白质RXRβ，靶向RXRβ可将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与其他组织中的巨噬细胞区分开。首次报道了RXRβ作为肿瘤巨噬细胞的新标志物出现在细胞表面。这项工作旨在指导肿瘤治疗的特定靶向性。
2019年6月10日，由著名癌症生物学教授，MD Anderson前任主席Ronald DePinho博士领导的一项研究发表于Cancer Cell杂志上，该研究指出了LOX、SPP1是PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的新靶标。
研究团队经过一系列实验后，发现了一种新的巨噬细胞趋化因子LOX，其与巨噬细胞上的β1整合素-PYK2通路相连，促使巨噬细胞迁移到肿瘤微环境中，当阻止LOX时，能够缩小肿瘤，阻止巨噬细胞浸润；巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞，增加癌细胞存活和血管形成以保护肿瘤。
在肿瘤微环境（TME）中，CSF-1R与其配体CSF-1的信号传导诱导肿瘤相关巨噬细胞的分化和存活，进而促进肿瘤细胞生长。阻断CSF-1R信号通路是重建肿瘤微环境，减少肿瘤相关巨噬细胞的一种策略。
2018年，耶鲁大学的Susan Kaech博士发现了一种潜在的有希望的方法，通过CD40和CSF-1R通路靶向巨噬细胞。CSF-1R主要在单核巨噬细胞系表达，CSF-1是其主要促生长、分化因子，所以针对CSF-1/CSF-1R轴可以直接作用于TAM或其前体细胞。
2019年7月18日，日本肿瘤内科学会年会（JSMO）上，阿诺医药 (Adlai Nortye) 发布了其自研产品AN9015（CSF-1R/c-kit抑制剂）的动物模型数据。数据显示，AN9015可以在不增加瘤内髓源性抑制细胞（MDSC）的情况下，减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM），显示出良好的抗肿瘤效果。
Verseau发现调节PSGL-1可以导致巨噬细胞的重新编程，PSGL-1(p-选择素糖蛋白配体-1)是一种粘附分子，参与组织损伤或炎症引起的免疫细胞转移。患者来源的原发性肿瘤数据表明，在对PD-1有响应和无响应的肿瘤中，PSGL-1抗体表现出比目前的免疫疗法更强的炎症反应。
2019年11月，Verseau获得一笔5000万美金的融资，用于巨噬细胞检查点调节剂（MCM）计划。该计划旨在创建一种新型疗法，目标是调节巨噬细胞（免疫系统的主要协调者）的PSGL-1靶点，利用其功能将巨噬细胞重编程为促炎状态，激活T细胞并吸引其他免疫细胞协同发挥更强大的抗肿瘤反应。此外，融资者们共同支持MCM计划进入临床。
2019年11月18日，三生制药与Verseau达成合作协议，选取PSGL-1靶点的单克隆抗体VTX-0811作为第一个授权产品。三生制药旗下子公司三生国健药业(上海)股份有限公司将负责VTX-0811在中国大陆、台湾、香港和澳门 (“该区域”)的开发和商业化。
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12月23日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发表在Nature Medicine上的一篇文章中，报告了在胶质母细胞瘤中发现强烈存在一种高表达CD73的免疫巨噬细胞亚群，并且抑制CD73能够加强胶质母细胞瘤的治疗。
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