全球规模60亿美元，乳腺癌新药「CDK4/6抑制剂」市场如何？
作者|高禾投资研究中心
来源|高禾投资（ID：GHICapital）
导读
近年来，靶向治疗，内分泌治疗，包括最近特别红火的免疫治疗，在抗肿瘤治疗中扮演了越来越重要的角色。今天就来探索治疗癌症的一种有效方式——靶向治疗CDK4/6抑制剂的市场规模与发展趋势。
2019年国家癌症中心的最新癌症数据统计结果显示，近10多年来，中国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9％的增幅，死亡率每年保持2.5％的增幅。肺癌是男性发病率和死亡率第一高的癌种，乳腺癌则是女性发病率和死亡率第一高的癌种，美国和中国的年新发病例都在30万左右，近年来也明显呈上升和低龄化趋势。临床研究发现，CDK4/6抑制剂可以有效抑制乳腺癌细胞的生长，在近年来治疗乳腺癌患者中取得重大突破。
爱博新 (帕博西林) 是中国唯一批准的 CDK4/6 抑制剂，不过有十余款CDK4/6抑制剂已迈入临床阶段，其中有些已到晚期开发阶段。近几年药品销售数据中， CDK4/6抑制剂表现比较亮眼，市场份额逐年增加，尤其是CDK4/6抑制剂中帕博西林、瑞博西尼和玻玛西林三兄弟，在药品销售市场数据上表现强劲。2019年全球HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂的市场规模达到60亿美元，其中国市场规模为 4 亿元，预计到 2030 年将达到 227 亿元 。
下面就对CDK4/6抑制剂市场进行分析。
全球规模60亿美元，乳腺癌新药CDK4/6抑制剂市场如何？
一、 CDK4/6抑制剂市场研究综述
（一） CDK4/6抑制剂定义及分类
1. 定义
CDK（cyclin-dependent kinase），全名是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），在动物细胞中，发现至少有9种CDKs，编号为CDK1-9。CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期（G1期S期G2期M期）的关键条件蛋白，在很多恶性肿瘤中，尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌中，这两种激酶过度活跃，表现出显著活性，促使癌细胞增殖扩散。
CDK4/6 抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物，通过选择性抑制CDK4/6功能，阻止肿瘤细胞完成细胞分裂，利用靶向细胞周期机制，中断刺激恶性细胞增殖的信号，推动乳腺癌治疗。
图1 CDK4/6抑制剂作用原理
来源：NCBI、高禾投资研究中心
2. 分类
目前，全球共有三种获得批准上市的CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）的晚期或转移的乳腺癌患者。
图2 CDK4/6抑制剂分类
来源：美国食药监局、高禾投资研究中心
（二） CDK4/6抑制剂发展历程
从Cyclin被发现到CDK和Cyclin相关研究获得诺奖，CDK4/6抑制剂类药物发展也拉开帷幕， 其发展历程可以划分为三个阶段。
1. 萌芽阶段（1980s-2001年）
CDK的相关研究取得进展带动CDK4/抑制剂的研发。在20世纪80年代初，英国科学家亨特在海胆中发现了第一个Cyclin（细胞周期蛋白），这种蛋白在细胞周期中会发生周期性的变化。Cyclin也存在于其他的物种中，对细胞发育也具有重要意义，这类蛋白能与CDK分子结合，调节CDK的活性，到达调控细胞周期的目的。2001年，3位科学家因对细胞周期的关键因子（CDK和Cyclin）的研究获得当年的诺贝尔生理学及医学奖。这些诺贝尔奖获得者在发现细胞周期“引擎”的同时，也启动了能真正攻克癌症的发动机。同在2001年，帕博西林被研发出来，对CDK4/6抑制剂的发展具有里程碑式的意义。
2. 研发起步阶段（2002-2013年）
这一阶段众多科研工作者对CDK抑制剂积极探索，临床试验和专利申请不断发展。虽然早在2001年，帕博西林已经被研发出来，但选择性CDK4/6抑制剂在2009年才开始进入临床试验。此间CDK4/6抑制剂领域不断被研究，专利申请从未停止，创新依然在继续，一个领域能持续有专利申请，既说明某一项或数项研究开辟了新的路径，也说明在新兴的技术路线上存在可以布局的空白点。
图3 全球CDK抑制剂专利申请趋势
来源：超凡知识产权、高禾投资研究中心
3. 稳步成长阶段（2014年至今）
帕博西林申请专利、上市后，CDK4/6抑制剂走向成熟。2014-2017年期间，专利申请量迎来第二个高峰期，在此阶段中，帕博西林于2014年申请专利，2015年2月获得FDA批准在美国上市，2016年11月获得批准在欧盟上市，2017年12月获得批准在日本上市。2014年4月，国内恒瑞医药于申请了类似帕博西林母核结构的相关专利；2018年8月，药品监督管理局批准帕博西林在我国上市，为广大乳腺癌患者带来了福音；2019年11月玻玛西林获得药品审评中心受理，有望在2020年获批；此外，诺华的瑞博西林在中国也已进入3期临床。CDK4/6抑制剂深刻改变了乳腺癌治疗策略，正在业内被众多药企热烈追捧，CDK4/6抑制剂的发展也使肿瘤的靶向治疗走向成熟。
（三） CDK4/6抑制剂市场规模
作为癌症靶向疗法领域的一颗“新星”，CDK4/6抑制剂的市场表现没有让人失望。2019年全球HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂的市场规模达到60亿美元，全部由mBC疗法构成。三款获批上市的CDK抑制剂的销售额连续增长，证明了CDK4/6抗癌策略在临床中存在的巨大需求。
图4 2015-2019年全球HR/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂市场规模
来源：CIC、高禾投资研究中心
2.中国CDK4/6抑制剂市场规模
爱博新 ( 帕博西林) 是中国唯一批准的 CDK4/6 抑制剂，其在 2018 年 7 月被批准作为 HR/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌的一线联合疗法。爱博新在中国的销售表现令人印象深刻，获批后的前六个季度，其在中国产生约人民币 6.25 亿元的销售额，2019 年的销售额超过人民币 4 亿元，预计到 2030 年将达到 227 亿元。
图5 2018-2030年中国HR/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂市场规模及预测
来源：CIC、高禾投资研究中心
（四） CDK4/6抑制剂产业链分析
医药行业的产业链主要由三部分组成：医药原料、医药研发与制造、医药流通。产业链上游的医药原料是用作生产化学药、中药和生物药的原料，包括化学原料药、中药材及动植物原料药；中游的医药研发与制造主要包含化学药研发与制造、中药研发与制造、生物药研发与制造；下游医药流通则是通过流通渠道到达经销商和终端客户平台，最终面向用药群体。CDK4/6抑制剂是小分子靶向抗肿瘤药物，属于化学药。
图6 CDK4/6抑制剂产业链分析
来源：高禾投资研究中心
1.上游分析
作为CDK4/6抑制剂所在制药行业的上游环节，原料药行业的发展与中游发展密不可分，甚至保持一致。在全球药品市场持续扩容，大批专利药到期致仿制大潮来临以及新兴地区业务快速增长的现状之下，全球原料药行业也保持稳定的增长和良好的发展趋势。前瞻产业研究院统计数据显示，截至到2017年末全球原料药市场规模达到了1550亿美元，预计到2021年，全球原料药市场规模将上升到2250亿美元，年复合增长率将超过6.5%。
2.中游分析
抗癌家族CDK4/6抑制剂类药物未来可期。在乳腺癌治疗领域，CDK4/6抑制剂就像近年来一颗冉冉升起的“明星”，吸引眼球的程度堪比PD-1，依稀想起当年Herceptin（赫赛汀）横空出世的架势，因为它们的到来显著延长了无数乳腺癌患者的生存期，被认为深刻改变了乳腺癌治疗策略。2019年全球CDK4/6抑制剂销售额超60亿美元，帕博西林在中国获批上市后至今，已有超过十款CDK4/6抑制剂在中国迈入临床阶段，药物研究投入与市场规模扩大都在进展当中。
3.下游分析
CDK4/6抑制剂下游是流通渠道与患者，流通渠道包括海外购买、公立或民营的肿瘤医院，以及专科或综合的医疗服务机构等。但是帕博西林在中国还没有纳入医保，而且价格3万左右一盒，药物昂贵而使得很多家庭看不起病，下游对患者的销售量没有完全打开。另一方面，由于CDK4/6抑制剂价格过高，更多患者倾向于选择海外代购疗效类似的仿制药，尽管患者没有议价能力，但其购买与抗癌治疗的选择也影响着中游。
二、 CDK4/6抑制剂驱动因素分析
（一） 乳腺癌发病人数增长，治疗需求大
乳腺癌发病人数的增多带动CDK4/6抑制剂抗癌治疗的需求增大。乳腺癌是我国女性第一高发肿瘤，中国乳腺癌发病人数从2015年324000例新发病例增长至2019 年330500 例，复合增长率2.11%。而乳腺癌由于生存期长，患者对于靶向药的需求更强烈。
图7 2015-2019年中国乳腺癌发病人数
来源：NCCR、高禾投资研究中心
（二） CDK4/6靶向治疗疗效高，研发投入增多
CDK抑制剂的出现已大大改变了激素受体阳性转移性乳腺癌的治疗现状。随着研究的深入，目前已发展为具有高度选择性、可逆性的CDK抑制剂能够提高疗效。帕博西林、瑞博西林和玻玛西林均为CDK4及CDK6的高度选择性、可逆性抑制剂。美国FDA已批准帕博西林与内分泌治疗联合，用于激素受体阳性转移性乳腺癌的一线及二线治疗；也已批准瑞博西林用于一线治疗，高疗效给乳腺癌患者带来许多福音，也吸引更多制药企业加入。
（三） 国内CDK4/6抑制剂布局空白，潜在市场空间大
国内目前为止没有国产CDK4/6抑制剂获批上市，有充足的先发抢占国内市场先机激励。CDK4/6抑制剂对于HR+的患者疗效突出，但目前国内仅有2018年上市的帕博西林，考虑赠药后年花费22万元。国内进度最快的是恒瑞医药的CDK4/6抑制剂SHR6390，目前处于临床三期，将来上市很有可能成为恒瑞的另一个重磅炸弹。此外，国内复星医药、贝达药业、四环药业等都在积极研发，驱动CDK4/6抑制剂药物进入临床阶段、获批上市。
三、 CDK4/6抑制剂制约因素分析
（一） CDK4/6抑制剂价格高昂，销量受经济水平限制
帕博西林在中国还没有纳入医保，而且价格3万人民币左右一盒，一年费用22万；玻玛西林未在中国上市，在美国价格6569.56 美元，一盒约4.3万元人民币；瑞博西林也未在中国上市，原研药在美国相对昂贵，而在印度上市的价格更便宜一些，一盒约3.3万元人民币。药物如此贵使很多家庭买不起药，销量水平在单价影响下非常有限，限制CDK4/6抑制剂市场规模增速。
（二） CDK4/6抑制剂药物有副作用，存在安全性问题
三种抑制剂使用时均存在副作用以及一定安全性问题，CDK4/6抑制剂的适用范围受到限制。帕博西林加来曲唑最常见副作用为中性粒细胞减少、白细胞减少、疲倦，；帕博西林加氟维司群最常见的副作用为中性粒细胞减少、白细胞减少、疲倦、恶心。瑞博西林也常见造血系统副作用，常见不同程度的中性粒细胞减少、恶心、感染、疲倦、腹泻等。三者安全谱不尽相同，帕博西林有更高血液毒性，玻玛西林心脏毒性更强，瑞博西林毒性相对前两者略低，处于安全性的考虑，CDK4/6抑制剂的使用也更加慎重。
（三） CDK4/6抑制剂面临“专利悬崖”，未来收益下降
帕博西林一旦迈出“专利悬崖”，CDK4/6抑制剂的销售额和利润可能一落千丈。帕博西林专利于2023年到期，此后其他企业便可以进行仿制研究，相比之下，仿制药成本低了很多，不需要为临床研究投入大量资金，可以以更低价格进入并抢占市场。仿制药加速研发中，一旦仿制药进入市场，竞争往往导致原研药及其通用等价物的价格大幅降低，利润空间下降，对CDK4/6抑制剂类药物将有较大冲击。
四、 CDK4/6抑制剂政策因素分析
近年来，中国政府颁布了一系列有利政策，其中包括加快药品评估及审批程序，以及纳入国家医保药品目录的更灵活调整，以鼓励药物的研发、上市及销售。
图8 CDK4/6抑制剂相关法律政策
来源：国务院等、高禾投资研究中心
五、 CDK4/6抑制剂发展趋势分析
（一）CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，抗癌方案优化
联合内分泌疗法的抗癌治疗效果好，也是未来临床试验的趋势。CDK4/6抑制剂目前已取得很大进展，尤其是对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，一线内分泌治疗可以为患者带来更长的肿瘤控制时间（超过2年），联合内分泌治疗的毒副作用较小且可逆。未来药物的研发方向很可能会更多的拓宽，联合抗癌家族药物寻找更优的肿瘤解决方案。同时，研究也在积极寻找出雌激素受体以外的提示CDK4/6抑制剂疗效的生物标记物，以帮助实现个体化精准。
（二）突破乳腺癌领域，惠及更多癌症患者
未来，CDK 4/6抑制剂在癌症治疗中的前景可能并不会仅限于乳腺癌。目前，研究人员也在探索CDK 4/6抑制剂治疗其它癌种的效果，包括复发/转移性头颈鳞状细胞癌、K-RAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤等晚期实体瘤。研究人员在CDK 4/6抑制剂领域的研究可以取得更多的进展和突破，惠及更多的癌症患者。
（三）预计国产CDK4/6抑制剂药企将抢占市场
超过十个国内企业CDK4/6抑制剂在迈入临床阶段，恰逢帕博西林专利到期，国产药企或将抢占市场。早发现，早研究，早申请对于药品立项研究非常重要，不但可以抢占竞争对手未曾察觉的空白点，在专利布局早期入局，布局的难度也会相对较低。另外，密切关注竞争对手的研发动态，及时更新国内外对于肿瘤治疗重要靶点的发现与研究，也是药品立项研究时必要的工作内容之一。恒瑞医药SHR6390是首个国产CDK4/6靶点抑制剂进入3期临床的产品，很有可能首发获批上市，抢得市场先机，药物的研究投入与市场规模扩大都在进展当中。
六、 CDK4/6抑制剂市场竞争格局
（一） 全球CDK4/6抑制剂市场竞争格局
截止目前，全球范围内共有三款CDK4/6抑制剂乳腺癌靶向药物获批上市，分别是辉瑞的帕博西林、诺华的瑞博西林和礼来的玻玛西林。2019年，全球CDK4/6抑制剂销售额高达60.21亿美元，根据三家公司的2019年财报：辉瑞的哌柏西利销售额为49.6亿美元，较同期增长20.5%，占82.4%的份额；礼来的玻玛西林销售额为5.80亿美元，较同期增长127.5%，占9.6%的份额；诺华的瑞博西林销售额为4.8亿美元，较同期增长104.3%，占8.0%的份额。其中，辉瑞的哌柏西利占据八成以上的份额，上市以来一直占据着主导地位，先发优势显著。
图9 2019年全球CDK4/6抑制剂市场竞争格局
来源：高禾投资研究中心
（二） 中国CDK4/6抑制剂市场竞争格局
目前中国仅有一款CDK4/6抑制剂——爱博新（帕博西林）获批上市。礼来玻玛西林片的上市申请已于2019年获得受理并被纳入优先审评，目前正在审评审批中，有望在2020年获批，成为第二款获批CDK4/6抑制剂。
近年来，许多中国本土企业也加入了CDK4/6抑制剂的研发，来自恒瑞医药、豪森药业、正大天晴、贝达药业等多家公司。其中进度较快的有恒瑞医药的SHR6390，已进入到3期临床。其它的国产CDK 4/6抑制剂大部分还处于早期临床阶段，针对的适应症主要为HR+/HER2-乳腺癌、晚期实体瘤等。此外，基石药业开发的CDK4/6选择性小分子抑制剂CS3002也已在中国获批临床研究。国内企业竞争格局尚在研发阶段，争夺获批上市的先发优势。
值得一提的是，一些中国企业还选择了从外部引进CDK4/6抑制剂来涉足这一领域。如嘉和生物与先声药业在今年分别从G1 Therapeutics公司引进了一款CDK4/6抑制剂，获得了相应的开发和商业化权益。先声药业1.7亿美元引进CDK4/6抑制剂也再次引起了人们对CDK4/6抑制剂的关注。
图10 中国部分CDK4/6抑制剂研发状态（不含仿制药）
来源：医药观澜、高禾投资研究中心
七、CDK4/6抑制剂类药物主要玩家
（一） 辉瑞（NYSE:PFE）
1. 公司概况
辉瑞公司于1942年6月2日根据特拉华州法律成立，公司是一家以研究为基础的全球性生物制药公司。公司运用科学和全球资源，通过发现、开发、制造和分销保健产品（包括创新药物和疫苗），为人们带来延长和显著改善其生活的疗法。公司在发达国家和新兴市场开展工作，致力于促进健康、预防、治疗和治愈这个时代最令人恐惧的疾病。
2. 主要产品
公司与医疗保健提供商、政府和当地社区合作，支持并扩大在全球范围内获得可靠、负担得起的医疗保健服务，其多样化的全球保健产品包括生物药品、小分子药品和疫苗，以及许多世界驰名的健康药物。辉瑞旗下CDK4/6抑制剂药品为爱博新（帕博西林）。
图11 辉瑞医学信息平台及产品帕博西林
来源：公司官网、高禾投资研究中心
3. 核心竞争力
辉瑞站在医药领域前沿，拥有全球40个生产基地，业务遍布全球约125个国家和地区，有8种产品的销售额超过10亿美元，2018年新增180多个研发合作机构，全球90,000余名员工。
4. 业绩情况
辉瑞2019年全年的营业收入为518亿美元，下降1%；排除健康药物业务的影响，营业收入增长2%。生物制药业务营业收入增长8%，其主要驱动因素是爱博新（Ibrance）、艾乐妥（Eliquis）、尚杰（Xeljanz）和Vyndaqel、以及在新兴市场的营业收入增长14%；普强业务营业收入下降16%，主要由于2019年乐瑞卡在美国专利到期。
（二） 诺华制药（NYSE:NVS）
1.公司概况
诺华制药于1996年2月29日在瑞士成立，2000年在美国纽约证券交易所上市，拥有103914名员工。该公司提供满足全球患者和社会不断变化的需求的医疗保健解决方案。
2.主要服务
诺华在中国的业务包括诺华肿瘤、诺华制药和山德士，全国建有三大生产基地，并在北京、上海和江苏设立了研发机构。从研发到生产销售，诺华以多元化的业务组合，全面服务中国老百姓的健康。目前，诺华在中国拥有8000多名员工。诺华旗下CDK4/6抑制剂药品为瑞博西林。
图12 诺华官网平台及产品瑞博西林
来源：公司官网、高禾投资研究中心
3.核心竞争力
诺华是全球领先的制药公司，他们产品的组合广泛，包括创新药物和肿瘤药物，仿制药和生物仿制药以及眼科护理设备，科学创新能力强。
4.业绩情况
根据公司2018-2019年报， 2018、2019年营业收入分别为448.33亿美元、474.98亿美元，净利润分别为126.14亿美元、117.37亿美元。2020年前三季度，实现营业收入358.89亿美元，净利润是59.72亿美元，净资产收益率为10.87%，总资产净利率为4.82%。
（三）礼来（NYSE:LLY）
1.公司概况
礼来公司于1901年在印第安纳州注册成立，其前身是1876年由伊利·礼来上校在印第安纳州印第安纳波利斯创立的药品生产企业，1970年在美国纽约证券交易所上市，员工人数为33625。公司发现，开发，制造和销售重要医药产品，宗旨是将“关爱”与“发现”结合起来，为世界各地的人们创造更美好的生活。
2.主要服务
礼来在全球的业务范畴包括生化领域、糖尿病领域、肿瘤领域和新兴市场，业务采取多样化经营的策略，具体包括神经系统科学、心血管、泌尿学、肌肉骨胳和自身免疫等治疗领域；礼来专注于提供创新性解决方案，加速癌症治疗的步伐和进展，并改善癌症患者的生活，旗下CDK4/6抑制剂药品为玻玛西林。
图13 礼来肿瘤服务平台及产品玻玛西林
来源：公司官网、高禾投资研究中心
3.核心竞争力
公司研发投入大，创新能力强，有7,500余人从事研发工作，礼来的临床试验研究遍布全球55个国家，在全球8个国家设有研发中心，在全球的工厂遍布8个国家，礼来的产品行销于全球120多个国家和地区。
4.业绩情况
根据公司2018-2019年报， 2018、2019年营业收入分别为214.93亿美元、223.20亿美元，净利润分别为32.32亿美元、83.18亿美元。2020年前三季度，实现营业收入171亿美元，净利润是40.77亿美元，净资产收益率为109.69%，总资产净利率为9.8%。