非结核分枝杆菌病临床诊断的困惑与思考

随着非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacterium, NTM）病的增多，NTM病已成为常见病。由于NTM病的临床表现不典型、影像学表现差异性大和病原学标本采集干扰因素多，容易造成误诊和过诊。因此，临床上要重视患者流行病学史及现病史的调查，规范病原学标本的采集，注意区分NTM的定植与感染。非结核分枝杆菌NTM是除MTB复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，广泛存在于土壤、河流以及工矿等自然环境和人类生活环境中。截至2017年底已经报道的分枝杆菌菌种及亚种的数量已达194种。目前NTM病的诊断仍以实验室检测结果作为诊断标准（非结核分枝杆菌同一菌种培养阳性2次以上才能诊断）。全球报告NTM病的发病率迅速上升，据美国4个州卫生部门统计，NTM标本的阳性率从1994年的8.2/10万增加到2014年的16/10万（戈登分枝杆菌为13.3/10万）。1994—2014年，在已知具有临床意义的复合群中，龟-脓肿分枝杆菌和鸟-胞内分枝杆菌的发病率分别增加了322%和149%。我国1990年第三次和2010年第五次结核病流行病学抽样调查结果显示：在疑似肺结核患者痰细菌学培养中，NTM培养的阳性率从4.9%增加到22.9%。

一、NTM病诊断的困惑

我国1988年制定的“非典型分枝杆菌肺病诊断试行标准”及2012年制定的“非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识”中指出，临床诊断为疑似NTM的病例均应行细菌学培养后（NTM同一菌种培养2次以上阳性）才能诊断，其原因为NTM病缺乏典型的临床表现和影像学特征，容易造成误诊和过诊，常易被误诊为结核病，治疗后复发率较高。笔者曾对1 025例NTM肺病的支气管镜检查结果进行分析，89例（10.5%）并发气管、支气管结核样病变，其中19例为NTM并发肺癌或真菌感染；78例（87.6%） NTM肺病患者在确诊前有误诊为结核病的治疗史， 最长误诊时间达30年。

1.临床表现不典型：

NTM病的全身中毒症状和局部损害表现与结核病相似，主要侵犯肺脏。根据其侵犯的部位不同分为NTM肺病、NTM淋巴结病、NTM皮肤病及播散性NTM病。结核病的全身中毒症状无特异性，菌阳肺结核患者中发热、乏力、消瘦症状分别占21.9%、37.2%及26.3%。因NTM为条件致病菌，故基础性疾病和（或）免疫功能下降时易发病。不同类型的分枝杆菌其致病性不同且临床症状不同。

2.胸部影像学表现：

NTM肺病的影像学表现无特异性，类似肺结核的改变，可出现结节、实变或空洞。根据其胸部CT的改变可分为纤维空洞型、结节性支气管扩张型及混合型；此外，鸟-胞内分枝杆菌肺病的特殊类型——热浴肺病型（hot tub lung）的影像学类似亚急性过敏性肺炎，表现为弥漫分布、边界不清、密度较低的小叶中心性结节、斑片状磨玻璃影和呼气末空气潴留现象，有时可因阅片者的水平不同诊断结果存在差异，易造成漏诊或误诊。有学者对我国4个省8个县涂阴肺结核影像学诊断进行调查后发现，涂阴肺结核的总过诊率为20.8%，其中X线胸片质量差是过度诊断的主要因素。存在肺部基础疾病的患者，如慢阻肺、支气管扩张症、囊性纤维化、尘肺病、肺结核和肺泡蛋白沉着症等，或原有脊柱侧弯、漏斗胸和二尖瓣脱垂等的患者胸部影像学表现多样性，更易造成NTM病的误诊。

3. 病原学标本的采集：

NTM在环境中普遍存在，以土壤和水中最为常见，水源性NTM与人类感染的关系最为密切。城市供水系统通常使用含氯制品进行杀菌，因此供水系统中能耐受氯的放线菌成为最重要的菌群，其中包括NTM。NTM病的病原学诊断为痰液标本中连续2次（相隔24 h）培养出同一菌种，或血液和组织在排除污染情况下培养阳性，因此，应首先排除标本的污染。大多数NTM菌种的最佳体外培养温度为35~37 ℃，但有些菌种，如海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌需要的培养温度为28~30 ℃，而嗜热分枝杆菌最佳生长温度是42 ℃。因此当怀疑这些菌种较常见的肺外NTM感染，如皮肤软组织、骨关节感染时，应同时用不同温度培养，以提高阳性率。

二、NTM病诊断需要思考的问题

随着NTM病的增多，其对人体的危害性越来越受到人们的重视。早期诊断及早期治疗可降低NTM对人体的损害。NTM病的诊断主要依据痰、分泌物或血液培养有NTM生长确诊，诊断时主要应与结核病进行鉴别。

1. 重视患者的流行病学史及现病史：

肺结核是一种慢性呼吸道传染性疾病，属于我国乙类传染病。肺结核的诊断是以病原学（包括细菌学、分子生物学）检查为主，结合流行病学史、临床表现、胸部影像、相关的辅助检查及鉴别诊断等进行综合分析。对2010—2015 年深圳市新登记涂阳肺结核患者密切接触者的研究结果显示，12 243 例密切接触者中检出活动性肺结核患者 107 例（0.87%），但关于NTM感染目前缺乏人传人的证据。NTM肺病常发生于结构性肺部疾病的基础上，对具有肺部基础性疾病的患者应考虑到NTM肺病的可能。笔者曾对本院288例NTM病患者进行分析，其中合并支气管扩张249例（86.5%）。

环境是NTM感染的重要来源，将环境水和土壤NTM分离物与临床分离物的分布模式进行比较后发现可能存在传递环节，因此，英国NTM肺病管理指南中指出：暴露于NTM污染的水和土壤或宿主免疫功能低下是NTM病的危险因素。因此，要充分了解患者是否有疫水接触史、外伤史及机体免疫功能状况，进行综合分析评估。特别在基层医院暂未开展抗酸杆菌菌种鉴定的医疗机构，对抗酸杆菌涂片阳性和（或）对抗结核药物耐药、抗结核治疗效果不理想的患者应及时进行菌种鉴定，排除NTM病。笔者曾诊治1例右手掌侧蜂窝织炎的患者，基层医院按一般细菌感染性疾病治疗和手术切开引流治疗，但疗效不理想。详细询问病史，患者有吃海鲜被剌伤史，结合临床“冷脓肿”，对分泌物进行分枝杆菌检测，提示海洋分枝杆菌感染，经抗分枝杆菌治疗后好转。

2. 规范病原学标本采集：

NTM病诊断主要依靠病原学检查，因而对疑似NTM病患者的规范化标本采集是确诊的关键。痰液标本是临床实践中最容易采集且阳性率较高的标本，但痰标本的阳性率与其质量密切相关。合格的痰标本应是脓样、干酪样或脓性黏液样性质的痰液，痰量以3~5 ml为宜。因此，如高度怀疑为NTM感染时，应首先留取脓样、干酪样或脓性黏液样痰液标本进行抗酸染色及分枝杆菌培养，同时不应使用口咽拭子进行分枝杆菌培养。若痰培养阴性，但临床高度怀疑 NTM 感染时可考虑在 CT 引导下行支气管冲洗留置冲洗液进行检测。应注意患者近2周内有无服用影响 NTM 生长的抗生素（如氨基糖苷类、大环内酯类、四环素、复方新诺明及利奈唑胺）。肺外NTM的确诊为分泌物、脓液或血液在确保没有污染的情况下分枝杆菌培养阳性，因此，在采集标本时应注意皮肤的清洁消毒，排除NTM污染。若临床高度怀疑 NTM 感染，但培养结果为阴性时，应考虑：（1）是否可接种在其他培养基上、使用不同温度和（或）延长培养时间；（2）是否可使用分子检测方法进行检测。

3. 注意区分定植与感染：

NTM是一种生长缓慢且可在营养不丰富的环境中生存和繁殖。NTM细胞表面的疏水性使其易于吸附于物体表面，易于形成生物膜，可在人体气道定植并不断生长、繁殖后代，也可侵入宿主体内并引起感染。因此，即使NTM定植在肺部，如培养2次以上为同一NTM菌种时（目前诊断标准为培养2次以上为同一NTM菌种，在定植情况下也可以出现多次），也可诊断为NTM肺病，因此，患者经过抗感染治疗后，临床症状改善，病灶吸收好转，但还可持续分离到某种NTM菌株，此时可能是定植；如症状未改善，病灶增多，应考虑为NTM肺病所致，给予抗NTM治疗。

综上所述， NTM肺病的诊断尚有很多困惑，因此，应重视患者流行病学史及现病史，规范病原学标本的采集方法，注意区分定植与感染。

引用: 谭守勇. 非结核分枝杆菌病临床诊断的困惑与思考 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2020,43 (11): 907-909.

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