警惕新年新危机：呼吸道或将面临三重病毒夹击

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科学家在不同研究中观察病毒干扰现象，并推测其关键机制在于身体对第一种病毒产生非特异性免疫应答，让个体进入抗病毒状态，以抵抗潜在的其他后续入侵者。

编译 | 小叶
冬季一直是呼吸道感染疾病的高发季节，过去两年，新冠病毒占据着全球焦点，为遏制病毒传播感染而采取的各种防控措施例如佩戴口罩、保持社交距离等，还带来了意外效果：其他呼吸道病毒的感染规模大幅减小。随着北半球进入冬季，曾经的“老对手们”又卷土重来，容易让人身中数招。今冬“三疫流行”来了？
在2022年11月的世界流感大会上，各国公共卫生专家公开发声，警惕今冬的“三疫大流行”（tripledemic）。具体来说，三疫主要源自以下三类病毒：
首先是呼吸道合胞病毒（RSV）。它会引起肺部和呼吸道感染，普遍症状表现为咳嗽、喘鸣、呼吸窘迫和缺氧，多数情况下症状轻微且呈自限性，但对免疫系统不够强健的幼儿、老年人以及孕妇等高危人群更具威胁。^[1]
其次是流感病毒。它属于DNA病毒，容易变异，亚型多、宿主也多，传播范围广，传染能力强。流感病毒引起头疼、肌肉酸疼、高热等症状。根据世界卫生组织去年12月23日的最新统计^[2]，目前全球范围内流感病毒阳性、流感样疾病数量持续快速上升，北美和欧洲的情况尤为严重，其中甲型流感病毒亚型H3N2是最主要的流感病毒流行株。美国疾病控制和预防中心（CDC）则评估，今年冬天的流感季截至12月17日，已出现至少1800万例流感病例，约19万人住院，而死亡人数高达1.2万人^[3]在我国，整体上虽然以甲型流感病毒为主的感染病例数量不高，但南方地区近期感染数量表现出上升趋势^[2]。
最后便是大家再熟悉不过的新冠病毒（SARS-CoV-2）。经过两年的传播和变异，如今最新流行的XBB变异株及其子代堪称免疫逃逸之王，虽然其致病力和致死率比起先前的毒株已有大幅降低，但传播速度势不可挡，给不幸感染的人们带来巨大的身心折磨。
此外，还存在着冠状病毒、腺病毒、人类偏肺病毒、鼻病毒等，都易在冬季达到感染顶峰。
导致呼吸道感染的常见病毒丨作者：李庆超
专家们发出如此担忧，是因为过去三年的严格防疫政策让整体人群对于流感等其他呼吸道病毒的免疫能力有所减弱。另外像流感疫苗这样的疫苗接种率也较低，容易造成其他病毒重新流行的局面。^[4]所以，无论身处哪个国家，新冠病毒与其他呼吸道病毒并发感染仍需警惕。
那么，在各种病毒竞相传播斗争的冬季，如果有人很不幸地同时感染超过一种上述病毒，会发生什么呢？病毒相争，相互干扰
目前我们对大部分病毒感染、发病机制以及流行病学的理解大多建立在单一病毒感染研究的基础上，但在实际生活环境中，很可能多种病毒同时循环传播，导致并发感染。到目前为止，科学家们仍未完全掌握病毒相互作用的机制以及个体的免疫应答机制。
为了得到确切的答案，研究人员必须从群体、个体和细胞三个层面收集证据。在某些病例中，数种病毒并发感染，导致的症状比仅感染一种病毒时更加严重。但通常情况下，病毒反而会相互拮抗，这种现象在病毒学中称作“病毒干扰”（viral interference）。
关于病毒干扰的研究最早可追溯至1957年，英国国家医学研究所（National Institute for Medical Research）的两位病毒学家Alick Isaacs和Jean Lindemann使用鸡蛋胚胎做实验，发现膜细胞感染了灭活流感病毒之后，活病毒便无法对鸡蛋胚胎造成二次感染。在这一过程中，鸡蛋胚胎会分泌出干扰素，激发出快速的非特异性免疫应答，这正是先天免疫系统对付外来病毒入侵的重要“武器”之一。^[5]
从那之后，科学家们逐渐重视起这一现象。人们不仅在实验室内看到更多病毒干扰的证据，一些针对呼吸道疾病暴发的流行病传播模式也表明了病毒干扰现象的存在。1974年到1981年来自挪威的数据证明，呼吸道合胞病毒和流感病毒感染不会在同一时期达到峰值；70年代在印度和尼泊尔的流行病学分析发现，在单个村庄中，单一腺病毒感染往往占主导地位，让其他病毒无立足之地。^[6]
病毒检测技术的发展和应用为科学家们更精确地分析追踪病毒打开了新道路，尤其是PCR（聚合酶链式反应）技术——也就是我们所熟知的核酸检测所使用的技术——具备高灵敏、高特异、可重复、快速简便、结果可靠等优点，大大帮助了更多科学家展开病毒相互作用的研究。例如，2009年春季至2010年8月间，全球遭遇了一种新型流感病毒pH1N1主导的猪流感，当时人们对这一新型病毒缺乏免疫力，导致流感从春季就开始在各地早早暴发。然而，瑞典和法国的科学家团队使用PCR技术对病毒进行基因测序后，发现在这两个国家，夏末暴发的鼻病毒感染将流感暴发高峰推迟至深秋——也就是流感季开始的正常月份。这一事件也佐证了病毒干扰的效应。^{[7, 8]}
2019年，《美国国家科学院院刊》（PNAS）期刊发表了一项有史以来规模最大、持续时间最长，也最全面的人类呼吸道病毒感染综合研究^[9]。该研究由格拉斯哥MRC大学病毒研究中心（MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research）的病毒学家Pablo Murcia领导，分析了从2005年至2013年苏格兰44230份呼吸道感染病例，受试者接受了11种病毒检测，包括鼻病毒、甲型流感和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒和季节性冠状病毒。所有阳性患者至少感染了其中一种病毒；共有11%的人出现并发感染，最常见的是同时感染两种病毒，但也有一些患者在一次样本采集中同时确认感染五种病毒。研究数据清晰表明了鼻病毒和甲流病毒的错峰暴发（见下图），证明这两种病毒之间存在拮抗作用（或者说负向相互作用 negative interaction）。

图2. 从2005年到2013年，来自苏格兰的呼吸道疾病患者检测记录以及医疗记录分别揭示了甲流病毒和鼻病毒的错峰流行周期，表明这两种病毒可能相互干扰。来源：10.1073/pnas.1911083116

这一调查结果从宿主的角度展示了并发感染的频率，也提供了病毒之间正向（positive即促进）与负向（negative即拮抗）相互作用的新证据。具体来说，分析每对病毒在人群中的流行情况，可发现，各类会导致婴幼儿呼吸道感染的人副流感病毒之间存在正向相互作用，容易感染幼儿的偏肺病毒和呼吸道合胞病毒之间也有正向相互作用；而乙流病毒和腺病毒之间、鼻病毒和甲流病毒之间则表现出负向相互作用。
鼻病毒感染是常见感冒的原因，但有研究却证明它可以阻断其他病毒感染。香港中文大学的细胞生物学家Renee Chan团队就曾研究鼻病毒与流感病毒在群体、个体以及细胞水平上的相互作用，证明两者之间存在负向相互作用。^[10]
有效的病毒检测工具让我们看到更清晰的病毒错峰暴发模式，而类器官模型的发展则为深入理解病毒干扰的机制提供了新的平台。耶鲁大学医学院免疫学家Ellen Foxman团队采用该技术，用干细胞分化成组织，形成人类气道上皮细胞类器官，展开病毒实验。他们在2020年和2021年分别发表的论文^{[11, 12]}中报告了自己的实验方法，先让类器官感染鼻病毒，能诱导出快速强大的先天免疫应答。Foxman解释说，“身体产生的感知因子能够检测到许多病毒共有的结构，并忽略具体细节。”具体来说，免疫系统检测到病毒RNA，会促使感染细胞分泌干扰素，干扰素分子就像警报器，警告周围细胞“附近有病毒”；接下来，干扰素还会上调干扰素刺激基因（ISGs），这类基因会编码抗病毒蛋白质，其中一些能够“阻止病毒侵入细胞”，另外一些则“阻止病毒逃出细胞”，还有一些干脆关闭所有细胞机制，让病毒无法增殖。
基于实验和数学模型，研究人员还提出了另一种理论^[13]。他们认为，病毒会争抢感染细胞、细胞表面受体或者细胞源，这些病毒之间的直接竞争可能也促进了病毒干扰。在宿主体内，这样的竞争可能与免疫应答相关：一种病毒复制越快，就能让宿主越快进入抗病毒状态，真正限制第二、第三种病毒进入并感染细胞环境，从而在竞争中获得真正的优势。
此外，一种病毒是否会干扰其他病毒的第二次感染，还取决于许多其他因素，其中一些与免疫应答本身相关：“肇事”病毒如何触发干扰素应答，它们又如何对应，此外，还有感染时机、宿主做出先天免疫应答的能力。
首先，对于身体条件较差的人群，如孕妇或老年群体，他们的先天免疫应答往往偏弱，这就引发了另一个问题：这些群体是否更容易并发感染。
其次，感染时机也很重要：假设有人得了流感，病毒进入肺部，一些组织因此遭受损伤。一旦所有干扰素作用消失，同时又不幸感染第二种病毒，此时其受损组织可能仍处在恢复期。这么一来，第二次感染反而会让情况恶化，因为虚弱的组织更易受攻击。新冠背景下的病毒互作模式和影响
基于现有的多项研究结果，科学家们一致认为，理解病毒相互作用的机制十分重要。美国德克萨斯基督教大学（Texas Christian University）研究病毒感染的计算机生物物理学家Hana Dobrovolny提出，医生和公共卫生专家应更密切地跟踪并发感染情况，因为证据表明，并发感染的确会影响病毒在人体内的行为表现，也会影响病情的严重程度。若能弄清楚并发感染的频率以及相关的临床结果，科学家就能够利用这些信息改进并创造出全新有效的干预手段以及治疗策略
因此，攻克新冠病毒以及其他呼吸道感染病毒的共同传播始终是今冬公共卫生领域的头等要事。鉴于新冠疫情只是近两年的事情，我们对于涉及新冠病毒的并发感染了解甚少。但现在病毒干扰专家们正密切关注这一话题，Murica表示：“直到今日，我们没有特别强有力的流行病学数据。”例如佩戴口罩、避免大流量人群聚集等防控措施减少了科学家观察病毒干扰现象的机会。
不过，免疫标志物之一——干扰素这个角度，倒能为科学家提供一些思路。一方面，新冠病毒本身已演化出许多防御手段，可减少患者体内I型和III型干扰素的分泌^{[14, 15]}，另一方面，不断累积的数据也表明那些干扰素分泌不足的人特别容易感染新冠病毒，且感染后炎症反应加剧，并发展成重症。^[16-19]基于此，研究人员想要进一步了解，干扰素应答不强烈的患者是否更容易发生并发感染，或者如果并发感染了，他们的病情是否会更严重。
一些流行病数据和动物研究表明，流感病毒和新冠病毒之间确实可能存在相互作用，影响患者的临床症状表现。例如，2020年发表在Clinical Infectious Diseases（临床传染疾病）期刊上的研究展开动物实验，让叙利亚黄金仓鼠同时感染新冠病毒和流感病毒，结果发现并发感染的仓鼠体重降低更多，肺部炎症性损伤更严重，组织的细胞因子/趋化因子表达更强烈^[20]。随后，另一项2021年5月发表在International Journal of Epidemiology（《国际流行病学期刊》）上的研究也表明，即便研究人员观察到流感患者感染新冠病毒的风险更低，但若真的同时感染了这两种病毒，临床症状要比仅感染任一种病毒的情况严重得多^[21]。不过，Foxman团队^[22]和Morica团队^[23]从鼻病毒入手，结果倒发现先感染鼻病毒，再感染新冠病毒，会加速ISG应答，从而抑制新冠病毒的病毒复制动力学。
然而，这样的相关研究数量仍然不多，结论也各异，因此科学家目前尚未透彻理解现实生活中新冠病毒与其他病毒之间的相互作用以及影响后果。今年很可能是北半球首个遭遇新冠病毒与其他病毒并发感染的冬季，科研团队需要在接下来的多个季节中继续紧密跟踪相同群体的感染情况，才能真正观察到各种病毒间相互作用的清晰模式。
免疫学专家们谨慎表示，今年冬天，面对高度传播的呼吸道病毒，病毒干扰这一机制可能不会产生太大的保护效力。如果会，那可能意味着“我们没有同时达到每一种病毒的感染峰值”，它们彼此之间可能错峰感染。无论如何，都需要继续采取有效的预防措施，因为只要感染任何一种病毒，你就会生病。

参考文献

[1] https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/1165

[2] https://www.who.int/publications/m/item/influenza-update-n-435[3] https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm[4] https://www.zj.gov.cn/art/2022/11/2/art_1228996605_59924035.html[5] https://www.science.org/content/article/competition-between-respiratory-viruses-may-hold-tripledemic-winter?cookieSet=1[6] https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-happens-when-you-catch-more-than-one-virus-70817[7] https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/ese.14.40.19354-en[7] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1911083116[9] https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1911083116[10] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266651742200044X[11] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666524720301142[12] https://rupress.org/jem/article/218/8/e20210583/212380/Dynamic-innate-immune-response-determines[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0155589[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009286742030489X[15] https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.abc6027?cookieSet=1[16] https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(20)30029-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666634020300295%3Fshowall%3Dtrue[17] https://www.nature.com/articles/s41467-022-34895-1[18] https://www.science.org/doi/10.1126/science.abd4570[19] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.888897/full[20] https://academic.oup.com/cid/article/72/12/e978/5995847?login=false[21] https://academic.oup.com/ije/article/50/4/1124/6263422?login=false[22] https://rupress.org/jem/article/218/8/e20210583/212380/Dynamic-innate-immune-response-determines[23] https://academic.oup.com/jid/article/224/1/31/6179975?login=false

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