真性红细胞增多症血栓栓塞综合管理中国专家共识

指南共识淋床医学

2024-08-28

真性红细胞增多症血栓栓塞综合管理中国专家共识

真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种造血干/祖细胞恶性、克隆性、增殖性肿瘤。PV发病率为1.09/10万，是骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）中发病率最高的疾病，中位生存时间为13.7年，明显差于健康人群。血栓栓塞是PV最常见的并发症和死亡原因，血栓栓塞发生率为46%，其中动脉血栓发生率是静脉血栓的2~3倍。PV患者血栓栓塞发生机制复杂，危害涉及学科广泛，因此，PV患者血栓栓塞的综合管理非常重要。PV患者经过系统化的治疗和管理，包括评估和控制心、脑血管栓塞危险因素，合理规范的降细胞治疗，可以降低血栓发生率。

中国医药教育协会骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤分会组织具有丰富PV血栓栓塞诊疗经验的血液内科、心血管科、血管外科和神经内科等多学科医疗专家，历时6个月，经过3轮讨论修订，共同制定了PV血栓栓塞综合管理的中国专家共识，旨在为我国PV患者血栓栓塞规范化诊治和管理提供指导意见。

专家委员会检索了Pubmed、中国知网、万方和维普等数据库近20年发表的相关文献，检索的文献类型包括队列研究、随机对照试验、荟萃分析和综述等。专家委员会依据循证医学证据，共同讨论了共识题目、疾病危险因素及诊断治疗，并对推荐意见进行了反复讨论和修订，依据GRADE系统将推荐等级分为：（1）强推荐；（2）弱推荐。本共识目标人群为PV患者，供中国临床相关科室医师/护师、影像医师、临床药师及与血栓性疾病诊疗和管理相关的专业人员参考使用。

一、危险分层

（一）PV血栓栓塞危险分层

1. PV患者血栓栓塞危险分组：

（1）高危组：年龄≥65岁和（或）既往有PV相关的动脉或静脉血栓史；

（2）低危组：年龄<65岁，且既往无PV相关的动脉或静脉血栓史。

2. PV后骨髓纤维化血栓栓塞危险分组：

危险因素包括年龄≥60岁、脾大、既往有血栓史；危险分组：极高危组（3个危险因素）、高危组（2个危险因素）、中危组（1个危险因素）、低危组（0个危险因素）。

（二）PV生存预后分层

1. PV患者生存预后分组：

（1）PV国际工作组预后积分系统：年龄（≥67岁，5分；57~66岁，2分）、白细胞（WBC）>15×10⁹/L（1分）、静脉血栓（1分）；危险分组：低危组（0分）、中危组（1或2分）、高危组（≥3分）。

（2）PV突变增强预后积分系统：有血栓史（1分）、WBC≥15×10⁹/L（1分）、年龄>67岁（2分）、SRSF2基因突变（3分）；危险分组：低危组（0~1分）、中危组（2~3分）、高危组（≥4分）。

2. PV后骨髓纤维化生存预后分组：

采用PV和原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）继发骨髓纤维化预后模型（MYSEC-PM）：确诊时年龄（分值为0.15×年龄）、血红蛋白（Hb）<110 g/L（2分）、外周血原始细胞比例≥3%（2分）、无CALR基因Ⅰ型突变（2分）、血小板（PLT）计数<150×10⁹/L（1分）和有体质性症状（1分）；危险分组：低危组：<11分，中危1组：≥11分且<14分，中危2组：≥14分且<16分，高危组：≥16分。

推荐意见1：依据PV及PV后骨髓纤维化血栓栓塞危险分组模型进行血栓栓塞危险分层（强推荐）；应用IWG-PV及MIPSS-PV预后积分系统对PV患者进行生存预后分层（强推荐）；依据MYSEC-PM模型对PV后骨髓纤维化进行生存预后分层（强推荐）。

二、PV血栓栓塞诊断流程

PV诊断依据2022版WHO诊断标准。鉴于PV患者血栓发生率较高，且严重影响生活质量及生存，推荐对所有疑似血栓形成的患者进行检查评估。评估程序应基于疑似诊断、明确诊断的策略，以免漏诊和误诊。PV血栓栓塞诊断流程见图1。

（一）PV动脉血栓性疾病诊断

1.疑似诊断：对于确诊的PV患者，如出现疑似动脉血栓栓塞的临床表现，需迅速评估生命体征，采集病史、结合体格检查及实验室检查对血栓部位及可能性进行判断。

2.明确诊断：确诊PV的患者如突然出现胸痛表现，需立即行标准心电图检查，心电图连续、动态记录对于心肌梗死的诊断有特殊价值（详见PV合并心血管血栓性疾病的管理）。如出现疑似急性脑梗死症状或体征时，推荐行CT或MRI检查明确诊断（详见PV合并脑血管血栓性疾病的管理）。如出现慢性下肢缺血症状，推荐踝肱指数作为首选非侵入性诊断方法，节段性测压和脉搏容积记录法有助于确定闭塞部位及明确动脉缺血程度，彩色多普勒、血管造影等有助于对病变进行解剖学评估（详见PV合并内脏及外周血栓性疾病的管理）。

推荐意见2：PV患者出现疑似动脉血栓栓塞的临床表现，依据发病部位进行体格检查、实验室及影像学检查进一步明确诊断（强推荐）。

（二）PV静脉血栓性疾病诊断

1.疑似诊断：对确诊的PV患者依据Padua评分进行静脉血栓栓塞症（VTE）风险评估。

2.明确诊断：对于不能排除VTE的PV患者，建议进行以下检查：

（1）静脉加压超声检查是疑似深静脉血栓形成（DVT）的首选影像学检查方法，阳性即可诊断。

（2）CT肺动脉造影（CTPA）是疑似肺栓塞（PE）的首选确诊方法。超声心动图对右心负荷的评估是对不能行CTPA、而高度怀疑肺血栓栓塞患者进行诊断的重要参考依据。

（3）对于疑似内脏静脉血栓形成患者，推荐行相应部位彩色多普勒超声检查，如条件允许亦可采用增强CT检查。

（4）无创检查无法明确诊断的患者，血管造影检查是确诊血栓性疾病的重要依据（详见PV血栓栓塞综合管理）。

推荐意见3：PV患者出现疑似静脉血栓栓塞的临床表现，依据发病部位进行体格检查、实验室及影像学检查，进行多学科诊疗进一步明确诊断（强推荐）。

三、PV血栓栓塞的治疗

建议在不增加出血风险的基础上，依据血栓栓塞危险分组制定血栓预防及治疗策略。PV血栓栓塞治疗流程见图2。

（一）红细胞去除术

红细胞去除术包括静脉放血或红细胞单采术。当红细胞压积（HCT）>45%时，每次静脉放血200~300 ml，每周2~3次，直至HCT<45%。体重低于50 kg，合并心脑血管疾病的患者，推荐每次静脉放血200 ml，每周1次，直至HCT<45%。红细胞单采术去除红细胞效率优于静脉放血，推荐方法：选取患者肘部静脉，年龄<50岁的患者，控制体重指数（BIW=去除的红细胞体积/体重的比率）≤15 ml/kg，采血速度<45 ml/min；年龄>50岁或合并心脑血管疾病患者，BIW应低于11 ml/kg。注意补充等量生理盐水及适量葡萄糖酸钙。推荐红细胞去除术同时，给予低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）或阿司匹林，预防即时血栓栓塞的发生。反复静脉放血和红细胞单采术可能导致患者缺铁，一般不推荐补铁治疗。

推荐意见4：当PV患者HCT>45%时，推荐红细胞去除术进行静脉放血或红细胞单采治疗（强推荐）；注意红细胞去除术后，立即给予LMWH或阿司匹林，预防即时血栓发生，不推荐对PV患者进行补铁治疗（弱推荐）。

（二）降细胞治疗

所有高危组患者均应进行降细胞治疗，对于红细胞去除术治疗不耐受患者以及体质性症状重、症状性脾肿大、PLT及WBC明显增高的低危组患者，亦推荐积极进行降细胞治疗。降细胞治疗目标为：不依赖红细胞去除术治疗情况下，HCT<45%，PLT≤400×10⁹/L、WBC<10×10⁹/L。

1.干扰素（interferon-α，IFN-α）治疗：

IFN-α是年轻高危组及有降细胞治疗指征的年轻低危组PV患者降细胞治疗的一线用药，亦是羟基脲耐药或不耐受的老年患者的治疗选择。普通IFN-α用量推荐（9~25）×10⁶ U/周，3次/周，皮下注射；聚乙二醇IFN-α起始用量推荐135~180 μg/次，1次/周，皮下注射；超长效IFN-α起始剂量推荐100 μg/次，1次/2周，皮下注射。根据血常规及耐受性情况调整剂量。IFN-α应用初期可能出现发热、流感样症状和乏力等不良反应，首次应用时建议预防性应用布洛芬等非甾体类药物，预防流感样症状。IFN-α的主要非血液学不良反应包括甲状腺功能异常、肝功能异常、自身免疫性疾病和抑郁等，拟接受IFN-α治疗的患者，应排除相关疾患。

2.羟基脲治疗：

羟基脲起始剂量为30 mg·kg^-1·d^-1，口服，依据血常规调整用药剂量，用药期间需密切监测不良反应。

推荐意见5：推荐对红细胞去除术治疗不耐受、体质性症状重、症状性脾肿大、血小板和白细胞计数明显增高的低危组及所有高危组PV患者积极进行降细胞治疗：IFN-α推荐用于年轻高危组、有降细胞治疗指征的年轻低危组患者以及羟基脲耐药或不耐受的老年患者；羟基脲推荐用于需要进行降细胞治疗的老年患者（强推荐）。

（三）靶向治疗

芦可替尼可以作为IFN-α或羟基脲耐药或者不耐受PV患者的治疗选择。推荐起始剂量为20 mg/d，前4周不建议调整剂量，每次剂量调整间隔时间不应少于2周，最大剂量不超过50 mg/d，应用芦可替尼增加带状疱疹感染率，推荐口服阿昔洛韦预防感染。芦可替尼停药应在7~10 d内逐渐减停，避免骤停，停药过程中可序贯激素治疗1周，避免停药反应。

推荐意见6：推荐芦可替尼应用于IFN-α或羟基脲耐药/不耐受的PV患者，应用芦可替尼时应预防病毒感染，且芦可替尼不可骤停（强推荐）。

（四）低剂量阿司匹林抗血小板治疗

所有确诊PV的患者，无论危险分层如何，排除禁忌证后均应给予低剂量阿司匹林抗血小板治疗，推荐阿司匹林剂量为70~100 mg/d，口服。对于低剂量阿司匹林抵抗或者高风险出现动脉栓塞的患者，推荐口服阿司匹林（100 mg/次，2次/d）或口服氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）或两者联用，但必须密切监测不良反应。

推荐意见7：所有PV患者排除禁忌后均应给予低剂量阿司匹林（70~100 mg/d）抗血小板治疗，阿司匹林抵抗或高风险出现动脉栓塞患者，推荐给予阿司匹林（100 mg/次，2次/d）或氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）或两者联用（强推荐）。

（五）抗凝治疗

建议活动性血栓形成的患者依据血栓种类进行相应的抗凝治疗。抗凝治疗的持续时间应依据血栓事件的严重程度、疾病控制的程度及停止抗凝治疗后血栓复发可能性的评估（具体参考PV血栓栓塞综合管理）。

推荐意见8：推荐活动性血栓形成的患者依据血栓种类进行相应的抗凝治疗（弱推荐）。

四、PV血栓栓塞患者综合管理

重视就诊引导，可帮助PV血栓栓塞患者尽快到相关科室，实现早诊断、早治疗。引导患者正确就医，做到患者症状有因可循。加强PV合并血栓栓塞的严重性、危害性等科普宣教，提高PV患者对疾病的认知程度；同时，血液内科应加强与相关科室合作，推荐多学科诊疗模式进行PV血栓栓塞的诊治。

（一）PV合并心血管血栓性疾病的管理

1. PV合并心血管血栓性疾病的临床评估：

（1）PV合并心血管动脉系统血栓形成的临床评估：PV合并急性冠脉综合征（ACS）患者，建议立即进行胸痛急诊评估，完成标准心电图、肌钙蛋白等心肌损伤标记物检查，作出初步诊断。若患者出现心脏骤停或心源性休克、急性心力衰竭等血流动力学不稳定情况，立即行心肺复苏或相应的血流动力学支持；PV合并慢性冠脉综合征（chronic coronary syndrome，CCS）患者，推荐评估心血管危险因素（cardiovascular risk factors，CRF），并完善心电图等检查。

（2）PV合并心血管静脉系统血栓形成的临床评估：PV患者如出现不明原因的呼吸困难、胸痛、咯血、晕厥或休克，伴或不伴单侧或双侧不对称性下肢肿胀、疼痛等静脉血栓形成症状，推荐结合心电图、胸部X线和动脉血气分析等基本检查，并注意评估肺栓塞可能性。

推荐意见9：如PV患者出现心血管动/静脉血栓形成表现，推荐立即评估生命体征，并进行心血管动/静脉血栓相关检查明确诊断（强推荐）。

2. PV合并心血管血栓性疾病的处理原则：

（1）PV合并心血管动脉系统血栓形成的处理原则：对于PV合并ACS或CCS的所有患者都应该积极针对原发病PV，规范进行降细胞治疗（参照PV血栓栓塞治疗）。

①PV合并ACS患者处理原则：双联抗血小板联合短期的抗凝治疗（三联抗栓）能稳定PV合并ACS患者病情并改善预后。三联抗栓推荐：阿司匹林+二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂（替格瑞洛、氯吡格雷）+抗凝药物（普通肝素、LMWH、华法林或新型口服抗凝药物）。临床应仔细评估血栓和出血风险，及时调整药物种类、剂量和时长。

②PV合并CCS患者处理原则：对于PV合并CCS患者除规范降细胞治疗外，抗血栓治疗推荐：首选口服低剂量阿司匹林（100 mg/d，高危患者推荐100 mg/次、2次/d），不能耐受的患者可选用口服氯吡格雷或吲哚布芬。此外建议积极控制CRF，合理规范应用降压、降脂、降糖药物，建立健康生活方式，合理膳食，积极进行身体活动及体重管理。

③PV合并冠心病患者再血管化治疗原则：ACS及CCS存在心肌缺血症状患者，建议临床再血管化治疗包括介入治疗和搭桥治疗，亦可在强化抗栓后择期处理血管病变，并使用药物球囊。

（2）PV合并心血管静脉系统血栓形成的处理原则：PV患者发生静脉系统血栓后，推荐单用抗凝治疗。

推荐意见10：对PV合并心血管动脉系统血栓形成患者的处理建议：规范降细胞治疗（强推荐）；PV合并ACS患者建议三联抗栓（双联抗血小板联合短期的抗凝）（弱推荐）；PV合并CCS患者建议阿司匹林或氯吡格雷抗血小板，并控制CRF（强推荐）；对于存在缺血症状患者，推荐再血管化治疗（强推荐）。

推荐意见11：对PV合并心血管静脉系统血栓形成患者的处理建议：单用抗凝治疗（弱推荐）。

（二）PV合并脑血管血栓性疾病的管理

推荐意见12：如PV患者出现脑动/静脉血栓形成表现，推荐立即采集病史、体格检查、实验室及影像学检查明确诊断（强推荐）。

推荐意见13：对PV合并脑动脉血栓形成的处理建议：规范降细胞治疗（强推荐）；急性期如无禁忌需立即溶栓和（或）血管内治疗（强推荐）；应用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗（强推荐）。

推荐意见14：对PV合并颅内静脉血栓形成患者的处理建议：规范降细胞治疗（强推荐）；急性期推荐应用LMWH（强推荐）；非急性期推荐VKA或新型口服抗凝剂（强推荐）；存在血栓高危因素的患者终身抗凝（弱推荐）。

（三）PV合并内脏及外周血栓性疾病的管理

1.PV合并内脏及外周血栓性疾病的临床评估：

（1）PV合并内脏及外周动脉血栓形成的临床评估：对于合并内脏及外周动脉血栓形成的PV患者，应对CRF进行评估，进行病史采集、体格检查、血液学检查（血糖、血脂、肾功能、电解质、血常规、凝血功能及心肌缺血标志物等）、心电图、彩色多普勒超声、CT及MRI等影像学检查。

（2）PV合并内脏及外周静脉血栓形成的临床评估：对于合并内脏及外周静脉血栓形成的患者，根据病史及临床表现，参照外周深静脉或Budd-Chiari综合征（BCS）血栓诊断评分，进行血栓形成可能性评估。应进一步行实验室检查（D-二聚体测定等）和影像学检查（彩色多普勒超声、CTV、MRV及静脉造影等），明确诊断。PV合并外周深静脉血栓诊断流程见图5，PV合并BCS诊断流程见图6。

推荐意见15：如PV患者出现内脏及外周静脉血栓形成表现，应立即采集病史、体格检查、实验室及影像学检查明确诊断，推荐对PV患者依据BCS怀疑指数进行BCS评分，结合实验室检查及影像学检查结果明确诊断（强推荐）。

2. PV合并内脏及外周血栓性疾病的处理原则：

（1）PV合并内脏及外周动脉血栓形成的处理原则：对于内脏及外周动脉血栓形成建议积极抗凝、抗血小板及降血脂治疗，必要时手术治疗。对于PV合并动脉血栓患者，应密切监测患者血常规及凝血功能变化，优先进行降细胞治疗，及时调整药物。PV合并急性外周动脉缺血诊断流程见图7。

（2）PV合并内脏及外周静脉血栓形成的处理原则：降细胞治疗和红细胞去除术治疗是防止PV合并内脏静脉血栓（splanchnic vein thrombosis，SVT）发生和复发的重要措施（参照PV血栓栓塞治疗）。SVT患者应结合介入放射学和肝病学进行多学科管理，推荐长期抗凝治疗。SVT急性期，除非有明显禁忌证，均推荐使用LMWH进行抗凝治疗。急性期SVT的治疗包括阻塞静脉的再通，例如溶栓和支架植入，在选定的BCS支架患者中，应遵循LMWH后长期加用VKA的标准治疗。不适合介入治疗的PV合并SVT患者，应进行降细胞治疗，同时终身抗凝治疗。因此，PV相关SVT的管理需要血液科、肝病科和介入放射科医生间的密切协调，主推抗凝，时刻调整，以实现合理、规范和有效的治疗。PV合并DVT处理流程见图8。PV合并BCS处理流程见图9。

推荐意见16：对PV合并内脏及外周动脉血栓的处理建议：规范降细胞治疗（强推荐）；积极抗血小板、抗凝及降脂治疗（强推荐）；必要时手术治疗（强推荐）。

推荐意见17：对PV合并内脏及外周静脉血栓的处理建议：规范降细胞治疗（强推荐）；急性期积极介入治疗（强推荐）；不适合介入治疗的患者终生抗凝治疗（弱推荐）。

五、PV血栓栓塞患者的随访

1.随访团队职责：医生负责定期随访，评估患者临床状况，调整药物剂量，处理各种并发症，及时指导护士处理相关临床问题。

2.随访频率：新诊断患者出院后1~2周完成首次随访；病情稳定患者，每3个月进行1次门诊随访。

3.随访方式：包括电话、门诊和住院随访等。在现今医疗模式下，“互联网医院”因可以实现“患者指标检测-数据上传-医生解读-医护指导”一体化、智慧化完整诊疗，成为新兴随访方式。

4.随访内容：新诊断患者每1~2周门诊复查血常规及肝肾功能。对于治疗后病情稳定的患者，建议每3个月进行1次门诊随访，包括：血常规、脏器功能评估、脾脏大小、JAK2^V617F基因突变负荷、近期使用药物详情以及出院以来有无再次出现血栓等疾病进展情况。

推荐意见18：应用电话、门诊、住院及新兴互联网医院等方式随访PV血栓栓塞患者药物应用详情及有无新发血栓等疾病进展情况，每1~2周复查血常规及肝、肾功能，每3个月复查脏器功能指标、脾脏大小、JAK2^V617F基因突变负荷等（弱推荐）。

六、结语

由于PV患者血栓栓塞综合管理缺乏规范化模式，本共识制定专家组利用现有证据和最佳实践，对PV血栓栓塞的综合管理提出了上述指导意见。随着循证医学证据增加，本共识将会不断修改和完善，共识建立后仍需积极推动综合管理的实践，加强主要领域的多学科协作，逐步完善中国PV患者血栓栓塞系统化、规范化管理模式。

引用: 中国医药教育协会骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤分会. 真性红细胞增多症血栓栓塞综合管理中国专家共识 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(5) : 319-328.

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