中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识

口服降糖药(OAD)联合治疗是临床上常用的2型糖尿病(T2DM)血糖管理方案。近年来，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择。然而，关于OAD联合治疗的时机、不同联合方案的优劣势、不同患病特征人群如何选择联合方案等问题，目前尚缺乏专门的专家共识或指导意见。因此，我国部分临床内分泌学专家基于现有的循证医学证据和临床经验共同制定了本共识。为了适应广大基层医生的临床需求和操作方便，本共识内容主要聚焦于OAD二联治疗方案。

本指南推荐条款的强度分为4级(表1，表2)。

书籍广告

一、 OAD种类及其作用特点

目前国内已上市的OAD共有7大类：分别是二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZDs)、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂。其各自的作用特点参见附表1。

二、 OAD联合治疗时应遵循什么原则

联合治疗时应遵循以下原则。(1)无论采取何种联合治疗方案，生活方式干预是基础。(2)首先综合评估患者的具体情况，包括年龄、病程、血糖(HbA_1C、空腹血糖、餐后血糖)、体重、低血糖风险、肝肾功能、并发症、伴发疾病、经济能力、接受意愿等，制定个体化的血糖目标值(表3)，达标的前提是安全；然后再结合药品的具体特点选择不同的联合治疗方案。(3)联合的要点：①作用机制互补的药物联合；②联合方案应使低血糖风险和严重程度最小化，不良反应无叠加；③如患者合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，应优先选择联合具有明确心血管获益证据的药物，以最大限度降低患者心血管事件和死亡风险；④对于超重或肥胖的T2DM患者，尽量选择联合减重或不增加体重的药物，以改善胰岛素抵抗和减少血糖控制的难度。针对不同患病特征的T2DM人群的OAD二联治疗流程见图1。

三、哪些情况下可以启动OAD联合治疗

关于启动OAD联合治疗的HbA_1C切点值，目前国内外尚未达成一致意见。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA_1C≥7.0%时，则可启动二联治疗。2018年美国糖尿病学会(ADA)指南建议：二甲双胍单药治疗3个月HbA_1C≥7.0%或初诊患者HbA_1C≥9.0%时，即可启动二联治疗。2018年美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌学院(ACE)指南建议：初诊患者HbA_1C≥7.5%且临床症状明显者或初诊HbA_1C≥9.0%者，需起始二联治疗。

中国《2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见》指出：需要短期胰岛素强化治疗的患者，其高血糖得到有效控制或缓解之后，部分患者可以改为OAD联合治疗。

相较于传统的阶梯治疗方案，早期联合治疗可使T2DM患者的血糖尽早得到有效控制，从而改善预后。以二甲双胍联合DPP-4抑制剂为例，随机对照试验(RCT)研究显示，在新诊断T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍(2 000 mg/d)相比，起始联合利格列汀(5 mg/d)＋低剂量二甲双胍(1 000 mg/d)具有相似的疗效和安全性，且胃肠道不良反应较少。汇总分析显示，在初治T2DM患者中，与单用大剂量二甲双胍相比，DPP-4抑制剂联合低剂量二甲双胍的疗效相似，而无胃肠道不良反应且HbA_1C达标(≤6.5%)的比例更高。低剂量二甲双胍起始联合DPP-4抑制剂在新诊断T2DM患者的治疗优势同样也在两项中国研究——二甲双胍添加维格列汀治疗对比二甲双胍单药剂量上调治疗在中国2型糖尿病患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀联合二甲双胍起始治疗中国2型糖尿病患者的疗效和安全性(START)研究中得到证实。因此，低剂量二甲双胍与DPP-4抑制剂起始联合治疗的方案可以作为大剂量二甲双胍不能耐受患者的另一种治疗选择。

如果两种OAD联合治疗3个月没有达到或维持HbA_1C的控制目标，在充分评估药物特性和患者因素后可启动联合第三种OAD或胰岛素、胰升糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂治疗。

四、以二甲双胍为基础的二联治疗方案分别有哪些优势和不足

二甲双胍可与所有的OAD联合使用。如果没有禁忌证且能够耐受，二甲双胍是T2DM起始治疗的首选药物。在接受≥1 500 mg/d或最大耐受剂量二甲双胍治疗基础上加用第二种OAD可使HbA_1C水平进一步降低，但不同二联治疗方案在降糖效果、低血糖发生风险、体重改变、不良反应、心血管安全性等方面有所不同。

1．二甲双胍联合磺脲类：

磺脲类药物属于胰岛素促分泌剂。二甲双胍与磺脲类药物联合治疗可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。二者联合降糖效力强，临床证据充分，但增加低血糖风险和体重，老年患者尤其应引起注意。该联合方案更适合于年轻、初诊HbA_1C较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM患者。

在二甲双胍基础上添加磺脲类(格列本脲、格列齐特或格列美脲)联合治疗可使HbA_1C进一步降低0.47%～1.30%。T2DM患者起始二甲双胍联合磺脲类可降低HbA_1C 1.5%，但体重平均增加0.8 kg。meta分析显示，二甲双胍分别联合磺脲类或TZDs的降糖疗效相当，联合磺脲类的体重增加较少，但低血糖风险更高。虽然有学者质疑磺脲类药物存在心血管安全性问题，但这类药物缺乏心血管结局研究(CVOT)的相关证据。

2．二甲双胍联合格列奈类：

格列奈类药物又被称为餐时血糖调节剂。二甲双胍与格列奈类联合治疗可同时控制空腹和餐后血糖，但增加低血糖风险和体重。该联合方案较适用于饮食不规律、餐后血糖高以及肾功能受损的T2DM患者。

有meta分析显示，二甲双胍分别联合瑞格列奈或格列美脲降低HbA_1C能力相当，但前者降低餐后血糖效果更优，两种方案间的体重增加幅度和低血糖发生风险无显著差异。另一meta分析显示，二甲双胍分别联合米格列奈或磺脲类的降糖疗效相当，心血管事件发生风险未见明显差异，但前者的低血糖风险更低。RCT研究发现，每天2次分别服用瑞格列奈/二甲双胍固定复方制剂(瑞格列奈4 mg/二甲双胍1 000 mg)或罗格列酮/二甲双胍固定复方制剂(罗格列酮4 mg/二甲双胍1 000 mg)的降糖疗效和安全性相当。

3．二甲双胍联合TZDs：

TZDs又被称为胰岛素增敏剂。二甲双胍与TZDs联合的降糖疗效确切，低血糖风险较小，可有效改善胰岛素敏感性。然而，TZDs的使用与充血性心力衰竭(HF)和骨折风险增加相关。该联合方案适用于伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的T2DM患者。存在ASCVD、心功能不全的老年T2DM患者应谨慎使用。

有meta分析显示，二甲双胍分别联合TZDs或磺脲类的降糖效果相似，联合TZDs的低血糖风险较小，但体重增加更多。一项RCT研究比较西格列汀(100 mg/d)或罗格列酮(8 mg/d)分别联合二甲双胍(≥1 500 mg/d)的疗效和安全性，结果显示，两种二联治疗方案的疗效和安全性相似，但联合西格列汀组在患者体重管理方面更具优势。

4．二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂：

α-糖苷酶抑制剂主要控制餐后血糖。二甲双胍与α-糖苷酶抑制剂联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，减少血糖波动，减轻患者体重，低血糖风险极小，但可能会增加胃肠道不良反应。该联合方案尤其适用于餐后血糖控制差、血糖波动较大以及超重或肥胖的T2DM患者。

二甲双胍联合沙格列汀对比联合阿卡波糖治疗的有效性和安全性研究(SMART)结果显示，二甲双胍分别联合阿卡波糖(100 mg tid)或沙格列汀(5 mg/d)的降糖疗效和低血糖发生率相当，联合阿卡波糖组减重效果更优，但胃肠道不良反应发生率更高。RCT研究显示，二甲双胍(1 500 mg/d)分别联合阿卡波糖(50 mg, tid)或格列本脲(2.5 mg, tid)的降糖疗效相当，但联合阿卡波糖组发生低血糖事件更少，可显著减轻患者体重和三酰甘油水平。

5．二甲双胍联合DPP-4抑制剂：

DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4在体内对GLP-1的快速灭活，使内源性GLP-1的水平升高，从而发挥降糖作用。二甲双胍与DPP-4抑制剂联合可以发挥机制互补、协同增效的作用。二者联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，低血糖风险小，对体重影响中性，患者胃肠道不良反应少，耐受性良好。该联合方案适用于多数T2DM患者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显的患者。

基于西方人群的研究显示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂降低HbA_1C和空腹血糖的作用稍弱于二甲双胍联合磺脲类，降低餐后血糖的作用相似。然而，多项meta分析提示，DPP-4抑制剂在东亚T2DM患者中HbA_1C降幅更大，疗效更佳。二甲双胍联合DPP-4抑制剂在低血糖风险和体重管理方面显著优于二甲双胍联合磺脲类。一项基于8个中心、2.47亿人群的真实世界研究显示，在单纯考虑大血管和微血管并发症风险的情况下，二甲双胍联合DPP-4抑制剂明显优于联合磺脲类。在心血管安全性评估方面，西格列汀心血管结局研究(TECOS)、沙格列汀心血管结局研究(SAVOR)、阿格列汀心血管结局研究(EXAMINE)和利格列汀治疗的心血管和肾脏微血管结局研究(CARMELINA)结果显示，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀不增加主要不良心血管事件(MACE)的发生风险；虽然SAVOR研究中沙格列汀组患者HF住院风险较安慰剂组升高，EXAMINE研究事后亚组分析中，阿格列汀可使无HF病史亚组的T2DM合并急性冠脉综合征患者的HF住院风险增高，但HF住院并未增加T2DM患者心血管死亡风险。大样本的观察性队列研究提示，二甲双胍联合DPP-4抑制剂相较于二甲双胍联合磺脲类的MACE、心肌梗死和卒中的发生风险更低。利格列汀对比格列美脲应用于2型糖尿病患者的心血管结局研究(CAROLINA)是一项头对头比较利格列汀与格列美脲对T2DM患者心血管结局影响的RCT研究，其研究结果将有助于明确DPP-4抑制剂与磺脲类之间的心血管安全性是否存在差别。

6．二甲双胍联合SGLT-2抑制剂：

目前中国上市的3种SGLT-2抑制剂分别是达格列净、恩格列净和卡格列净。SGLT-2抑制剂兼具降糖、减重、降压等多重作用，其常见不良反应是泌尿生殖系感染。二甲双胍联合SGLT-2抑制剂可进一步改善血糖控制、减轻体重，还可显著减少心血管事件。因此，T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的人群采用该联合方案获益更多。

三项RCT研究和两项meta分析显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的短期(40～50周)降糖作用不及二甲双胍联合磺脲类，但长期降糖效果显著优于后者，且治疗时间越长优势越明显；前者在避免低血糖和减轻体重方面显著优于后者；相较于后者，前者还可显著降低血压，对心率的影响更小。四项RCT研究结果显示，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂在降低HbA_1C水平和减轻体重方面同样优于二甲双胍联合DPP-4抑制剂，两种联合治疗方案的低血糖发生风险均较低；在不良反应方面，前者主要为泌尿生殖系感染，后者多为轻度胃肠道反应。在心血管结局方面，恩格列净心血管安全性结局研究(EMPA-REG OUTCOME)结果显示，恩格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险下降14%，心血管死亡风险下降38%，全因死亡风险下降32%，HF住院风险下降35%，新发肾病及肾病恶化风险下降39%；卡格列净心血管结局研究(CANVAS)结果显示，卡格列净可使合并ASCVD的T2DM患者3终点MACE风险下降18%，心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降39%，肾脏复合终点事件风险下降40%，但脚趾、足或腿部的截肢风险有所增加；新近发表的达格列净心血管结局研究(DECLARE)结果显示，达格列净在降低T2DM合并ASCVD或心血管危险因素的患者的3终点MACE和全因死亡风险方面与安慰剂无显著差异，但可使心血管死亡或HF住院的复合终点事件风险下降17%，肾脏复合终点事件风险下降24%。尽管SGLT-2抑制剂能够为T2DM合并ASCVD高危患者带来心血管方面的获益，但是这类患者常合并有不同程度的肾功能受损，故在选择SGLT-2抑制剂的种类和剂量时需要关注肾功能状态，在重度肾功能不全患者中，SGLT-2抑制剂的降糖效果显著减低，故不建议使用。

五、二甲双胍存在禁忌证或不耐受的患者，其他OAD联合治疗是否可行

对于二甲双胍存在禁忌证或不耐受的T2DM患者需要联合治疗时，可以考虑其他不同作用机制的OAD联合。RCT研究显示，磺脲类单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，加用利格列汀后，可进一步降低HbA_1C水平，提高达标率，且总体耐受性良好。另有研究显示，起始西格列汀联合吡格列酮较单用吡格列酮可显著改善T2DM患者的血糖控制。RCT研究显示，单用磺脲类或TZDs药物治疗血糖控制不佳的患者，加用SGLT-2抑制剂后，可有效改善血糖控制，且耐受性良好。一项RCT研究显示，阿卡波糖治疗血糖控制不佳的患者加用西格列汀可进一步降低HbA_1C平均达0.76%，且不增加不良事件风险，耐受性良好。

六、 OAD三联治疗方案有哪些

临床常用的OAD三联治疗方案主要包括：二甲双胍＋α-糖苷酶抑制剂＋磺脲类、二甲双胍＋α-糖苷酶抑制剂＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋TZDs＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋磺脲类＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂、二甲双胍＋格列奈类＋DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂等。

关于OAD三联治疗的疗效与安全性的比较研究较少。有meta分析显示，现有三联治疗方案对血糖控制的疗效相当，只是在不良反应方面有所差异。研究表明，在二甲双胍联合磺脲类的基础上加用SGLT-2抑制剂较加用DPP-4抑制剂在降糖、减重和降压方面效果更优；在二甲双胍联合磺脲类的基础上加用DPP-4抑制剂的降糖疗效与加用TZDs相当，两种联合方案均增加体重和低血糖风险，但前者对体重的影响更小，导致低血糖的原因主要与磺脲类药物的作用有关。此外，中国糖尿病治疗策略研究(STRATEGY)显示，在二甲双胍与DPP-4抑制剂二联治疗仍未达标的患者中，与加用磺脲类或格列奈类相比，加用阿卡波糖的三联治疗方案虽然在降糖疗效方面明显逊色，但却显著降低患者体重和低血糖风险。在心血管安全性方面，目前尚无关于三联治疗方案之间在心血管死亡、全因死亡或严重不良事件上的研究证据。

七、 OAD联合治疗在某些特殊人群中应用需注意哪些事项

八、总结

引用: 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识 [J] . 中华内分泌代谢杂志,2019,35 (3): 190-199.

书籍广告

通用技术

氧气疗法

气管插管、气管切开

心肺复苏

静脉置管

四大穿刺

机械通气

肝肺穿刺

血液净化

重症超声

ECMO

其他技术

师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。