重症凝血——目前的焦点问题和临床策略
一、凝血紊乱的机制
1．生理性凝血及天然抗凝系统：
凝血系统激活依赖于组织因子－FⅦ途径，凝血酶是凝血过程的核心蛋白酶，生理作用包括参与纤维蛋白单体形成、并活化FⅩⅢ促使纤维蛋白多聚体形成，活化其他凝血因子(FⅧ、FⅨ、FⅩ)形成正反馈加强凝血酶自身生成，最终形成纤维蛋白块。天然抗凝系统包括蛋白C、抗凝血酶(AT)、组织因子途径抑制因子(TFPI)，可通过切割FⅤa和FⅧa、抑制凝血酶和FⅩa、抑制组织因子活性，避免血栓过度形成。若损伤因素超过凝血系统的生理调节能力，可导致全身性凝血与炎症反应失控，诱发DIC。
2．危重患者凝血功能障碍：
(1)促凝机制的过度激活：
炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)－α，白细胞介素(IL)－1β和IL－6促进组织因子(TF)在单核细胞和内皮细胞表达并活化，血小板活化因子能直接激活血小板，TF使凝血酶生成同时也激活血小板使其表面表达P－选择素，促使血小板与白细胞和内皮细胞黏附，再促进TF在单核细胞表达，形成正反馈过程。
(2)天然抗凝系统抑制：
AT是凝血酶和FⅩa抑制剂，危重患者AT降低可能与以下因素相关：AT合成减少，蛋白酶－抗凝血酶复合物形成导致AT清除增多，血管通透性增高导致AT向血管外丢失，AT被中性粒细胞弹性蛋白酶降解。此外，研究发现低水平蛋白C可降低生存率。严重全身炎症反应综合征(SIRS)时蛋白C合成减少，活化的中性粒细胞释放弹力蛋白酶，降解蛋白C增多，TNF－α、IL－1β、组蛋白下调内皮细胞膜血栓调节蛋白(TM)表达使活化蛋白C(APC)减少。TFPI无法拮抗病理条件下异常增多的TF，也是抗凝不足的机制之一。
(3)纤溶异常：
危重症急性纤溶反应包括内皮细胞储存的组织型和尿激酶型纤维蛋白溶解酶原激活物(t－PA、u－PA)释放增多，早期显示出纤溶亢进，但纤溶酶原激活物抑制物1(PAI－1)出现延迟的、持续升高，t－PA与PAI－1比例严重失调，最终导致纤溶完全抑制，纤维蛋白清除不足，微血管血栓形成。
(4)消耗性凝血病：
凝血酶生成增加导致血小板、纤维蛋白原、FⅡ、FⅤ、FⅧ和FⅩⅢ的急性消耗，并降低FⅨ和FⅩ。
(5)外源性因素：
严重低体温(32 ℃)削弱凝血因子活性，减慢酶促反应及纤维蛋白原合成。严重酸中毒抑制凝血酶生成并加快纤维蛋白原降解。液体复苏及输注红细胞通过非特异性稀释和特异性抗凝副作用影响凝血过程，其中特异性抗凝副作用可由右旋糖酐、明胶、羟乙基淀粉和白蛋白引起，抑制血小板聚集和黏附，抑制纤维蛋白多聚化并降低纤维蛋白原水平。
二、危重患者凝血功能障碍的评估
1．传统凝血指标的异常：
(1)血小板减少：
重症患者血小板减少发生率为20%～50%，血小板计数<150×109/L、<100×109/L、<50×109/L的发生率分别为35%～50%、20%～25%、10%～15%，外科及创伤患者血小板计数<100×109/L比例高达35%～41%，血小板减少<50×109/L使出血风险升高4～5倍。血小板减少的常见原因有：脓毒症、DIC、药物相关、大量失血、液体复苏或大量输注红细胞及血浆、体外循环、主动脉内球囊反搏、免疫相关、肝素诱导、血栓性微血管病。血小板减少反映持续的凝血激活、微血管损伤和器官衰竭，增加出血风险，是ICU患者死亡的独立危险因素。
(2)凝血时间延长：
在ICU患者中发生率为14%～28%，创伤性休克患者PT>1.2倍提示ACOTS，PT或活化部分凝血活酶时间(APTT)>1.5倍预示大量出血，APTT或PT延长是创伤患者死亡的独立预测因子。尽管APTT、PT作为简单而敏感的监测指标可迅速估计一种或多种凝血因子的水平，但不能很好地反映体内止血过程，可能忽略某些重要的具有临床意义且能导致出血的凝血缺陷。
(3)纤维蛋白降解产物(FDP)升高：
创伤、脓毒症患者的FDP检出率分别为80%、99%。FDP升高见于创伤、炎症、近期手术、静脉血栓栓塞(VTE)，无法区别原发性或继发性纤溶，此外FDP由肝脏代谢经肾脏分泌，受肝肾功能影响，特异性有限。D－二聚体可鉴别原发性与继发性纤溶，DIC时升高，但不能鉴别DIC与炎症、近期手术、VTE。
(4)抗凝物质减少：
抗凝血酶活性或蛋白C水平降低见于40%～60%的创伤患者及90%的脓毒症患者，这与脓毒症导致的生理性抗凝系统功能削弱相符。研究显示创伤DIC患者到达急诊科后检测到极低AT水平，且持续到入院后的数日。
2．研究中使用的凝血监测方法：
包括血栓弹力图(TEG)或旋转式血栓弹力计(ROTEM)、PAI－1、t－PA、TAT、可溶型纤维蛋白(SF)、凝血酶原片段1＋2(F1＋2)、纤维蛋白原激活肽－A。TEG或ROTEM可实时评估凝血过程，包括血小板功能及纤溶活性，理论上优于传统的凝血检测方法，但不同实验室检测结果差异很大，尚无研究给出TEG检测精确性的确定结果，目前推荐用于实验研究。t－PA升高可于创伤后立即发生，反映纤溶亢进，是介导纤溶型DIC的主要因子，PAI－1升高见于创伤后数小时或脓毒症，反映纤溶抑制，能导致血栓型DIC。F1＋2、凝血酶－抗凝血酶复合物(TAT)、纤维蛋白原激活肽－A具有很高的敏感度，可反映凝血酶生成、凝血酶介导的纤维蛋白原向纤维蛋白转化，敏感度高，但特异度不高，且其结果受静脉采血影响，临床实施困难。
3．DIC评分系统：
(1)ISTH与JAAM DIC评分系统：
DIC的诊断无法依赖于单一凝血指标或病理学检查，ISTH和JAAM DIC评分为国际公认的DIC诊断标准，ISTH≥5或JAAM≥4诊断为显性DIC，二者均采用血小板计数、PT、FDP和纤维蛋白原计分，评分越高DIC越严重，与死亡率相关，符合ISTH显性DIC者死亡率为46%，而JAAM DIC死亡率为22%，ISTH、JAAM DIC评分系统均可作为判断创伤或脓毒症患者预后的指标。JAAM DIC评分能在创伤早期诊断DIC，文献报道严重创伤患者符合JAAM DIC者达45%～54%，而符合ISTH显性DIC者仅为9%～17%；严重脓毒症符合JAAM DIC诊断为46.8%，符合ISTH显性DIC比例仅为18.1%，应用ISTH标准可能忽略一部分符合JAAM DIC评分且预后差的患者。
(2)DIC评分系统的新进展：
Sepsis3.0的提出使JAAM评分系统中沿用SIRS计分出现争议。Iba等提出改良的JAAM DIC评分，用AT<70%代替SIRS≥3计1分，回顾分析了819例严重感染或脓毒症接受重组人可溶性血栓调节蛋白(rhTM)治疗的患者，发现改良后的JAAM评分同样诊断DIC 706例，死亡率为34.8%，原有JAAM显性DIC患者706例中死亡率34.6%，二者极为相近，这提示改良的JAAM DIC评分也可用于确认脓毒症抗凝治疗对象。2016年日本血栓病与止血协会提出修订的DIC诊断标准，根据病因将DIC分为血液病型、感染型和基本型，评分指标包括血小板计数、FDP、纤维蛋白原、PT、抗凝血酶活性、TAT、SF或F1＋2、有无肝功能衰竭，诊断有无DIC时首先需确认病因，血液病型的血小板计数不予评分，感染型的纤维蛋白原不予计分，血液病型总分≥4、感染型和基本型总分≥6可诊断DIC。
目前DIC诊断标准尚未统一，ISTH、JAAM DIC评分系统仍有局限性，但因其临床实用性强仍是指导DIC止血复苏或抗凝治疗的重要依据，结合急性生理及慢性健康状况评分(APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评分(SOFA评分)可更好地判断预后。
三、重症患者凝血紊乱的治疗
1．治疗原则：
出血和血栓形成均可影响患者预后，尽早解除病因是治疗关键，判断患者所处的凝血状态并决定何时输血或抗凝是难点。创伤早期主要处理创伤相关性凝血或纤溶型DIC，而创伤晚期及脓毒症可发生血栓型DIC，前者表现为血液低凝、不易形成血块或消耗性凝血病及纤溶亢进，其特征为黏膜、浆膜及伤口处的渗出性出血，需输注血制品而通常不抗凝，后者针对DIC本身应抗凝治疗。
2．止血复苏：
即输注血制品纠正休克和出血，恢复凝血系统稳态，阻止DIC由纤溶型向血栓型发展。有学者提出用JAAM或ISTH评分指导目标导向的止血复苏而避免过多输注血制品。止血复苏包括输注新鲜血浆、血小板、纤维蛋白原、凝血酶原复合物(PCC)、重组人FⅦ。输注新鲜血浆、血小板、红细胞比例不同研究曾提出过1∶1∶1或1∶1∶2，指南推荐创伤患者输注血浆与红细胞比例至少为1∶2。创伤合并纤溶型DIC时需输注纤维蛋白原，指南推荐TEG提示功能性纤维蛋白原缺乏或血浆纤维蛋白原水平达1.5～2.0 g/L，应输注纤维蛋白原或冷沉淀。PCC仅含3或4种维生素K依赖的凝血因子，不含纤维蛋白原，不含或仅含极少量抗凝因子，可用于维生素K拮抗剂诱发的出血及创伤导致的大出血，应在监测DIC评分和AT[和(或)PC]水平的基础上应用。重组人FⅦ(rhFⅦa)的输注疗效不确定且增加动脉血栓风险，除目前说明书明确列出的指征外必须在临床中限制rhFⅦa使用。通常认为血小板计数<30～50×109/L伴出血或极高出血风险或<10×109/L无论是否有出血风险，均应输注血小板并维持血小板计数>50×109/L。
3．抗凝治疗：
因消耗性凝血病和纤溶增加而出血的患者使用抗凝药物存在争议。严重创伤导致的DIC或创伤性休克伴严重失血使用抗凝药物要极其慎重。脓毒症相关DIC抗凝治疗可能获益，治疗起始时间为诊断DIC时。ISTH推荐普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)作为血栓型DIC的治疗药物。推荐无出血表现的危重患者应用UFH或LMWH预防静脉血栓。荟萃分析显示脓毒症或严重脓毒症合并DIC应用AT可显著降低死亡率。一项临床随机对照研究发现脓毒症DIC患者其AT在正常水平的50%～80%，接受AT治疗显著改善DIC评分并提升DIC恢复比例，且无出血风险。另一项多中心研究显示脓毒症DIC患者初始AT在正常水平的40%，接受高剂量AT(3 000 U/d)较接受低剂量AT(1 500 U/d)具有更高的DIC恢复比例，且28 d生存率更高，无出血风险。2项来自于日本国家数据库的研究纳入病例数各为2 194和518例，研究对象分别为严重肺炎和脓毒症导致的DIC、因肠穿孔急诊开腹手术的脓毒症DIC患者，结果显示AT治疗显著降低死亡率。rhTM治疗DIC在日本的研究均为阳性结果，脓毒症DIC应用rhTM显著降低器官功能障碍和住院死亡率，rhTM还能缩短机械通气时间和住ICU时间。Yoshimura等发现rhTM仅对脓毒症DIC高风险组即APACHEⅡ>24或SOFA>11具有生存益处。以上研究提示仅在脓毒症DIC具备高死亡风险时应用rhTM方能获益。
应注意的是，抗凝治疗首先应区分是否为DIC，且DIC是否处于失控状态，对于非DIC或可控的DIC，去除病因后异常的凝血机制能迅速逆转，确诊DIC前过早开始治疗，有可能恶化生理性止血、破坏免疫血栓，反而加重病情。
4．抗纤溶治疗：
鉴于DIC存在PAI－1升高，理论上抗纤溶将导致微血管血栓形成加重。但DIC纤溶亢进型，例如创伤早期，应予抗纤溶治疗，指南推荐创伤3 h内若存在可疑或确诊的活动性出血，应立即经验性给予氨甲环酸。
引用: 刘一娜, 马晓春. 重症凝血——目前的焦点问题和临床策略 [J] . 中华医学杂志,2018,98 (35): 2796-2799.
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