提醒！2020年这些细胞与基因疗法的进展需要重点关注丨医麦新观察
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2020年1月4日/医麦客 eMedClub/--2019年1月，当时的美国FDA局长Scott Gottlieb博士和生物制品评估和研究中心主任Peter Marks博士在FDA官网上联合发布“关于推进安全有效细胞和基因疗法开发的新政策的声明”。他们预测：到2020年，每年将接收超过200个IND，这是基于目前已备案的超过800个基于活性细胞或直接施用的基因治疗的IND总数；根据对当前管线的评估和这些产品的临床成功率，到2025年，FDA每年将批准10到20种细胞和基因治疗产品。FDA打算聘请50名新的临床审查员来处理产品的开发。
毫无疑问，这种势头将在2020年开始加速，因为几家处于基因和细胞疗法后期开发阶段的公司有望达到重要里程碑或获得FDA批准。预计今年将在基因和细胞疗法方面取得重大进展的公司包括：
BioMarin
2019年11月21日，BioMarin Pharmaceutical宣布已向欧洲药品管理局(EMA)提交了valoctocogene roxaparvovec(简称: valrox)的营销授权申请(MAA)，治疗A型血友病成年患者。这是全球首个针对血友病的基因疗法的上市申请。BioMarin预计其提交的MAA将于2020年1月开始加速评估。12月23日，valrox的上市步伐再次向前迈进一步，BioMarin公司宣布已向美国FDA递交了valrox的生物制品许可申请(BLA)，治疗A型血友病成年患者。预计对这一BLA的审评将在2020年2月开始。
Sarepta
Sarepta在早期临床测试中已将SRP-9001与微肌营养不良蛋白的表达水平联系在一起，后者的表达水平高达96％，从而使其开始了一项由24位患者组成的安慰剂对照试验，该试验将于明年提供数据。迄今为止，安全性数据使SRP-9001看起来比辉瑞和Solid Biosciences的竞争对手基因疗法更好，该功效数据使Sarepta成为开发一次性DMD治疗药物的最前沿。
吉利德
2019年12月11日，吉利德旗下Kite宣布已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)。在关键性II期临床试验ZUMA-2中，KTE-X19治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得了93%的总缓解率(ORR)和67%的完全缓解(CR)；安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。这使得KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
百时美施贵宝
2019年12月18日，百时美施贵宝(BMS)在距离以740亿美元成功收购新基(Celgene)不久后，宣布已向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
Mesoblast
2020年1月2日，Mesoblast已向FDA提交滚动BLA，内含治疗儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)药物Remestemcel-L的临床疗效和安全性数据部分。研究结果显示，经过Remestemcel-L治疗的患者群第100天的存活率为75％。最终模块将于1月份提交，Mesoblast将要求FDA在候选产品现有的快速通道指定下对BLA进行快速审查。如果获得批准，Remestemcel-L计划于2020年在美国推出。
但这种爆炸性增长也伴随着挑战。基因和细胞疗法需要在复杂的制造过程中进行大量的前期投资，同时也需要创新的方法来保证产品的保险范围，这些产品的价格令人瞠目——例如诺华212.5万美元的基因疗法Zolgensma，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)。随着越来越多的基因和细胞疗法走向终点，这些障碍将成为2020年最重要的障碍之一。
“制药公司将面临如何将基因和细胞疗法纳入其整体业务的挑战，”波士顿咨询集团合伙人兼董事总经理Michael Choy在接受FiercePharma采访时表示。“它们不太符合预算和决策的正常模式。它们需要不同的发展速度和专业知识。各家公司都在把基因疗法硬塞进它们目前的模式，但从长期来看，必须做出改变。”
到2020年，随着大型制药公司和小的后起之秀都将带着他们的基因和细胞疗法走向临床，这一点将变得越来越清楚。希望之城基因治疗中心主任John Zaia博士预测，到2020年，FDA将批准至少三种基因和细胞治疗。他还预计，寻求改进这项技术以满足医疗需求的公司将会出现增长势头。
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例如，Zaia在一封电子邮件中告诉FiercePharma，他相信现货供应的CAR-T癌症治疗将在早期研究中显示出前景，并将在癌症社区受到热烈欢迎。FDA批准的第一代CAR-T疗法——诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta——需要几周时间才能完成，因为它们需要从患者身上采集T细胞，并对其进行改造，以识别和治疗患者的癌症。几家公司正在推进CAR-T治疗的现货供应，其中包括Precision BioSciences，该公司已经建立了一个工厂，每年可以生产1万剂；Fate Therapeutics正在开发诱导多能干(iPS)细胞来源的CAR-T、CAR-NK和NK细胞疗法，一项为期44天的GMP制造活动中，该公司生产了约300剂iPS细胞衍生的NK细胞(FT500)，每剂成本约为3000美元。
针对遗传性疾病的基因疗法也将在2020年取得长足进步。希望之城(City of Hope)是CSL Behring基因疗法治疗成人镰状细胞病的I期试验的参与者之一。CSL将与多家致力于该疾病的公司展开竞争，其中包括Bluebird Bio，该公司正在测试已获批用于β地中海贫血的基因治疗产品Zynteglo用于治疗镰状细胞病。Zaia说：“许多研究中心都在大力治疗镰状细胞性疾病，采用基因疗法的早期结果看起来非常有希望。多年的研究终于有了结果。”
基因和细胞疗法的研发如此活跃，难怪一些公司加大了对制造业的投资。2019年10月，赛诺菲(Sanofi)表示将对法国的一家疫苗工厂进行改造，使其能够用于基因治疗生产。辉瑞花费了1900万美元在北卡罗来纳州建立了一个工厂，作为基因治疗的制造中心。就连哈佛大学也加入了这场游戏，与一个合同制造商财团合作，建造了一个价值5000万美元的设施，专门用于生产细胞疗法和基因疗法的病毒载体。
据EvaluatePharma预测，到2024年，美国的基因疗法成本预计将超过160亿美元，医疗保障系统将如何为这些疗法买单是一个关键问题。波士顿咨询公司的Choy表示，这个问题将继续困扰整个行业。他表示：“人们对基于结果和随时间推移的支付方式很感兴趣，但问题是它们很难实施，因为长期追踪结果的基础结构并不存在。”
尽管如此，付款人和制药公司仍暗示他们愿意将这样的基础结构部署到位。正在开发DMD和血友病基因疗法的辉瑞(Pfizer)公司最近表示，正在与付款人就报销的创新策略进行头脑风暴。诺华(Novartis)和Spark已经率先采用了不同于标准“全包式”预付款系统的支付策略。诺华为47.5万美元的CAR-T疗法Kymriah签订了基于治疗效果的付款合同。而且在2019年9月，美国最大的药房福利和保险计划提供商之一的Cigna同意按照每个成员每月的时间表，为诺华Zolgensma和Spark的Luxturna提供保险。
尽管细胞和基因治疗领域存在许多挑战，但一些参与者表示，这些创新疗法可能会有一个强劲的市场。在上市的第一季度，Zolgensma的销售额达到了1.6亿美元，远远超出了分析师的预期。Choy预测，基因和细胞疗法的巨大回报有望在2020年推动并购。他说：“这些治疗方法对患者来说是非常具有变革性的，随着临床疗效的不断提高，你会看到在这个领域有更多的交易。”
买家可能会愿意投资于早期基因和细胞疗法，特别是如果他们提供的技术平台允许开发许多后续产品，Choy补充说。“对于这些类型的治疗，生命周期将比传统药物短得多，特别是对于罕见疾病，”他说。“如果你进行一次性治疗，收入很快就会达到峰值，然后下降。因此，要从基因治疗业务中获得可持续的收入，你需要替换掉它，这需要管理研发管线。”
从新兴的基因和细胞治疗行业最近发生的事件来看，2020年的新闻流不仅会由该行业最大的参与者产生，也会由它的后起之秀产生。
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2019年11月，Ferring Pharmaceuticals(辉凌制药)宣布成立新的公司FerGene，专注于治疗非肌肉浸润性膀胱癌的基因疗法nadofaragene firadenovec(rAd-IFN/Syn3)的全球开发和在美国的商业化，并且将得到来自Blackstone Life Sciences 4亿美元的投资及专业知识和Ferring至多1.7亿美元的投资。数据显示，该基因疗法在III期试验中清除了一半以上的患者的肿瘤。
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波士顿咨询集团在最近的一份报告中表示，2018年启动的75项基因治疗临床试验，几乎是2016年启动的试验的两倍，这种势头可能会持续到今年。波士顿咨询集团的分析师总结道：“科学基础已经具备，但要让患者充分受益于基因疗法，还有很多工作要做。”
参考出处：
https://www.fiercepharma.com/pharma/gene-and-cell-therapy-r-d-will-kick-into-high-gear-2020-despite-hurdles-experts-say
https://hms.harvard.edu/news/next-gen-medicine
https://www.biospace.com/article/releases/mesoblast-submits-clinical-efficacy-and-safety-data-to-fda-in-rolling-biologics-license-application-for-remestemcel-l/
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