清醒俯卧位通气治疗急性低氧性呼吸衰竭的机制及研究进展
清醒俯卧位通气治疗急性低氧性呼吸衰竭的机制及研究进展
俯卧位通气于1976年由Piehl和Brown［1］首次应用于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的治疗，结果显示俯卧位通气改善患者动脉氧合，其效果与肺内血流、通气的变化相关［2］。随着应用的增多及研究的深入，俯卧位通气有助于减少呼吸机相关肺损伤的作用亦逐步被认识［3］。随着ARDS病理生理的深入研究，俯卧位通气对肺通气与血流比例、肺应力和应变等影响的研究不断进展［2，4］，在ARDS治疗中的重要性愈显突出。经过5个大规模的随机对照临床试验后，Guérin等［5］的研究显示，俯卧位通气改善重度ARDS患者的预后。由此进一步奠定了俯卧位通气在重度ARDS治疗中的地位。
俯卧位通气治疗的ARDS患者病情重，治疗期间进行机械通气，为提高俯卧位通气的依从性及实施肺保护，需要处于镇痛镇静状态。对清醒、尚未插管的急性低氧性呼吸衰竭患者，其临床应用及疗效值得探究［6, 7］。新型冠状病毒感染期间，俯卧位通气尝试用于清醒、未进行有创机械通气的急性呼吸衰竭患者［8］，由于改善氧合、延缓呼吸衰竭加重等作用而获得临床医生的认可及推广应用［9, 10］。许多研究对其病理生理机制、疗效及影响因素等进行了观察和探讨。现对清醒俯卧位通气在急性低氧性呼吸衰竭患者中的应用，从相关的病理生理机制及研究进展综述如下。
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一、清醒俯卧位通气治疗急性低氧性呼吸衰竭的病理生理基础
1.俯卧位通气治疗急性低氧性呼吸衰竭的主要病理生理机制：
急性低氧性呼吸衰竭最常见于ARDS患者。ARDS的主要病理生理改变为肺容积减少，肺顺应性下降和通气血流比例失调［11］。俯卧位通气是治疗ARDS的重要手段之一，有利于促进ARDS重力依赖区塌陷的肺泡复张，改善通气，亦可以增加通气血流匹配程度。此外，俯卧位通气降低肺应力、应变，并使其在肺内分布更为均一。
仰卧位时肺血流主要集中于重力依赖区，且从非重力依赖区至重力依赖区呈梯度增加，而通气分布则相反，导致仰卧位时重力依赖区功能性分流比例较高。由于背侧肺区血管传导性等因素，俯卧位时血流虽有部分重新分配至腹侧肺区，但仍主要集中于背侧肺区，此时背侧肺区通气改善，通气和血流匹配程度增高，功能性分流减少。这可能是俯卧位通气时患者氧合改善的主要机制［2］。
俯卧位通气有利于实现ARDS患者肺保护［14］。肺应力和应变是呼吸机相关肺损伤发生、发展的关键因素［15］。俯卧位通气时不同肺区间的应变差异降低，肺的整体应力、应变下降，有利于减少呼吸机相关肺损伤、实现肺保护。亦是俯卧位通气改善重度ARDS患者预后的重要原因之一。
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2.自主呼吸相关的病理生理：
清醒俯卧位通气与经典俯卧位通气的区别是前者患者神志清楚，存在自主呼吸。ARDS患者能否从自主呼吸中获益，受患者呼吸努力程度及ARDS严重程度共同影响。故清醒俯卧位通气的作用是俯卧位通气与自主呼吸综合效应的结果。
自主呼吸对ARDS的作用是双向的。一方面，自主呼吸有利于促进ARDS患者重力依赖区塌陷的肺泡开放，从而改善肺通气不均一性，增加通气与血流比例的匹配程度。另一方面，ARDS患者过强的自主呼吸可能加重肺损伤，出现了“患者自发的肺损伤”（patient self-induced lung injury，P-SILI）［16］。P-SILI产生的主要机制是损伤的肺在自主呼吸作用下，胸膜腔内压的分布发生改变。正常的肺组织在仰卧位的吸气阶段产生的胸膜腔内压波动沿着肺表面均匀分布，因此在吸气过程中不同肺区的跨肺压波动和肺扩张程度一致，这种现象称之为肺“液体一样的表现”［17］。而对于损伤的肺，吸气过程中产生的胸膜腔内压波动主要集中于通气较差的损伤肺区，过强的自主呼吸导致局部跨肺压明显升高，进而产生新的损伤，称之为肺“固体一样的表现”［18］。因此，随着吸气努力增加，肺损伤在原有基础上进一步加重。因此，适度保留自主呼吸有利于ARDS患者的治疗，应避免过强呼吸驱动引起肺损伤加重。
目前针对清醒俯卧位通气的生理性研究较少。Liu等［19］对新型冠状病毒肺炎患者实施清醒俯卧位通气，结果显示，与经典俯卧位通气类似，清醒俯卧位通气显著提高通气与血流比例的匹配程度，减少死腔样通气。可见，清醒俯卧位时通气不均一性改善，通气与血流比例匹配程度增高等俯卧位通气的效应依然存在，而肺不均一性的改善有利于降低患者的呼吸驱动和胸膜腔内压波动的异常分布，从而在保留自主呼吸的情况下，避免过强呼吸驱动导致的肺损伤，有利于充分发挥自主呼吸的益处，最终与俯卧位通气产生协同治疗效应。可见，清醒俯卧位通气应用于低氧性呼吸衰竭是可行的。
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二、清醒俯卧位通气在非新型冠状病毒感染致急性低氧性呼吸衰竭中的应用
清醒俯卧位通气的研究同经典俯卧位通气一样起步于20世纪80年代，但在2020年前仅限于病例报道和小样本的回顾性研究。1977年Douglas等［20］首次在病例系列报告中将俯卧位通气应用于清醒、未插管的急性呼吸衰竭患者，该患者因急性胰腺炎导致呼吸衰竭，清醒俯卧位通气1 h后氧合指数由72 mmHg升至195 mmHg，经治疗呼吸功能改善，最终避免气管插管。时隔20余年，1999年Tulleken等［21］再次报道了清醒俯卧位通气的应用，患者为16岁男童，溺水导致左下肺不张及呼吸衰竭，仰卧位面罩吸氧下氧合指数233 mmHg，清醒俯卧位通气后2 h内氧合指数升至412 mmHg；影像学检查显示，随着俯卧位通气时间延长，塌陷肺组织明显复张，患者最终避免气管插管并康复。此后的研究仍大多局限于病例报道和小规模的观察性研究。2015年Scaravilli等［6］的回顾性、观察性研究纳入了15例急性低氧性呼吸衰竭患者，其中13例为肺炎导致的呼吸衰竭，2例为肺外原因导致的呼吸衰竭，研究的主要观察指标为俯卧位通气前后及恢复仰卧位后的血气分析，血压、心率等循环指标，以及住院时长、气管插管率、住院病死率等预后相关指标。患者俯卧位通气的平均时长为3 h，最长为8 h；与仰卧位通气比，俯卧位通气后氧合指数明显改善［（127±49）mmHg比（186±72）mmHg，P<0.05］，动脉血酸碱度、动脉血二氧化碳分压、呼吸频率及血流动力学指标未出现与体位相关的显著改变，最终3例患者死亡，2例患者气管插管。
2020年Ding等［7］进行了一项前瞻性队列研究，探究了早期俯卧位通气联合高流量氧疗或无创机械通气对中重度ARDS患者气管插管率的影响，纳入20例中重度ARDS患者，其中11例避免了气管插管，进一步分析发现，11例患者中9例为中度ARDS，初步提示无创通气早期联合俯卧位通气有助于降低中度ARDS患者的插管率，而重度ARDS患者可能不易从清醒俯卧位通气中获益。
上述研究提示，清醒俯卧位通气，特别是联合无创机械通气或高流量氧疗，能改善早期呼吸衰竭患者的氧合，降低插管率。但由于研究的样本量较小，以及观察性研究的局限性，仍需进一步地随机对照研究进行探讨。
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三、清醒俯卧位通气在新型冠状病毒感染致急性低氧性呼吸衰竭中的应用
新型冠状病毒感染期间，约1/3的患者需要在ICU进行呼吸支持治疗［22］。鉴于医疗资源的有限性及清醒俯卧位通气改善氧合等效应，2020年Sun等［8］提出，将清醒俯卧位通气用于新型冠状病毒肺炎患者的早期治疗，治疗中同时早期联合高流量氧疗或无创机械通气以及限制性液体复苏策略等，结果显示，江苏地区631例新型冠状病毒肺炎住院患者的插管率低于1%。而后各地开展了有关新型冠状病毒肺炎患者清醒俯卧位通气的应用和研究。
1.对氧合的影响：
大多数研究观察到清醒俯卧位通气治疗后患者氧合明显改善，同时部分研究针对影响氧合改善的因素进行了进一步探讨。Elharrar等［9］的前瞻性、前后对照研究纳入24例新型冠状病毒肺炎合并急性低氧性呼吸衰竭的患者，其中16例患者接受流量<4 L/min的普通氧疗，8例患者接受流量>4 L/min的普通氧疗或高流量氧疗，俯卧位前后呼吸支持方式及吸氧浓度不变，观察清醒俯卧位通气前后动脉血氧分压的变化，结果显示，在相同呼吸支持条件下，动脉血氧分压在俯卧位通气时明显升高［俯卧位前（73.6±15.9）mmHg，俯卧位时（94.9±28.3）mmHg，P=0.006］。此后类似的研究虽在俯卧位通气的持续时长和频次上存在差异，氧合改善的程度亦有不同，但均观察到清醒俯卧位通气时氧合的改善［23, 24］。
俯卧位通气改善氧合的作用受俯卧位通气启动时机及俯卧位通气持续时长的影响。Kaur等［25］在随机对照研究的二次分析中发现，与高流量氧疗24 h后行俯卧位通气者比，24 h内行俯卧位通气者氧合改善更明显。最近的一项系统性回顾和Meta分析中，Fazzini等［26］纳入了14项研究共2 352例低氧性呼吸衰竭患者，结果显示，俯卧位通气后氧合指数显著改善。以俯卧位通气时长进行亚组分析发现，俯卧位通气时长>4 h的患者，氧合指数的提升更明显［>4 h：37.47 mmHg（95%CI 18.23 mmHg~56.70 mmHg），P<0.000 1；<4 h：16.91 mmHg（95%CI 8.31 mmHg~25.25 mmHg），P<0.000 1］。
不同患者对俯卧位通气改善氧合的反应不同，氧合改善持续时间存在差异。针对俯卧位通气氧合改善效应的持续时间，Coppo等［10］的队列研究纳入56例新型冠状病毒肺炎致急性呼吸衰竭的患者，44例患者接受头罩式无创通气，9例患者接受储氧面罩支持，3例患者接受文丘里面罩支持，比较仰卧位、俯卧位后10 min及恢复仰卧位后1 h的氧合指数，研究将恢复仰卧位后氧合改善效应仍存在者定义为有反应者，否则为无反应者。结果显示，与仰卧位通气比，56例患者俯卧位后氧合指数改善明显［仰卧位前为（180.5±76.6）mmHg，俯卧位后10 min为（285.5±112.9）mmHg］；但恢复仰卧位后1 h，仅有23例（50%）患者氧合改善的效应依然存在，即为有反应者。进一步比较俯卧位通气有反应者和无反应者的各项指标显示，有反应者基线C反应蛋白（CRP）等炎症指标水平较高，俯卧位通气前氧合指数较低，且实施俯卧位通气的时间较早，提示对炎症反应较强、病情较重的患者，应早期实施俯卧位通气。
清醒俯卧位通气时氧合改善的程度与患者预后相关。为探讨清醒俯卧位对氧合和气管插管率的影响，Ibarra-Estrada等［27］进行了一项随机对照研究，纳入430例新型冠状病毒肺炎致急性低氧性呼吸衰竭且接受高流量氧疗的患者，随机分至清醒俯卧位通气组和常规治疗组，结果显示，清醒俯卧位通气改善氧合的程度在人群中存在差异。与经过清醒俯卧位通气治疗仍需气管插管者比，28 d内能避免气管插管的患者俯卧位通气时氧合改善程度更显著。提示就氧合而言，反应较好的人群更能从俯卧位通气治疗中获益。在经典俯卧位通气的研究中亦有类似结果，俯卧位通气8~12 h后氧合指数较俯卧位通气前升高超过53.5%的患者，28 d病死率更低［28］。因此，清醒俯卧位通气时对氧合改善程度进行评估，可能有助于早期识别从中获益的患者。
综上，清醒俯卧位通气显著改善新型冠状病毒肺炎致急性低氧性呼吸衰竭患者的氧合，但改善程度人群中存在差异，较早进行俯卧位通气及能耐受较长时间俯卧位通气者，氧合改善更显著，氧合反应性较好的人群更有可能从清醒俯卧位通气治疗中获益。
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2.对气管插管率的影响：
早期的研究主要集中探讨清醒俯卧位通气对氧合的影响，随着临床应用的增多，清醒俯卧位通气对气管插管率影响的研究逐步增多。
清醒俯卧位通气降低新型冠状病毒肺炎致急性低氧性呼吸衰竭者的气管插管率。为探讨清醒俯卧位通气对临床结局的影响，Ehrmann等［29］进行了一项纳入6项临床随机对照研究的Meta分析，研究对象均为接受高流量氧疗的新型冠状病毒肺炎致急性呼吸衰竭患者，随机分至俯卧位通气组和常规治疗组，观察时间为28 d，主要观察终点为清醒俯卧位通气的治疗失败率（纳入研究的28 d内出现死亡或进行气管插管定义为治疗失败），结果显示，清醒俯卧位通气组的治疗失败率（40%比46%，HR=0.78，95%CI 0.65~0.93，P=0.006 9）和累计插管率（33%比40%，HR=0.75，95%CI，0.62~0.91，P=0.003 8）均显著低于对照组。进一步分析发现，俯卧位通气治疗的成功率与俯卧位时长有关，随着俯卧位通气治疗时间的延长，成功率明显升高，且每日进行至少8 h俯卧位通气治疗的患者，治疗失败率低于俯卧位通气时间8 h以内者（17% 比 48%）。此外，Esperatti等［30］在一项前瞻队列研究中亦有类似的发现，研究纳入确诊新型冠状病毒感染、出现呼吸衰竭且行高流量氧疗的患者，结果显示，俯卧位通气时长>6 h显著降低插管率（23% 比 53%，OR=0.36，95%CI 0.2~0.7），>8 h显著降低住院病死率（11%比22%，OR=0.37，95%CI 0.17~0.8）。
清醒俯卧位通气是否降低气管插管率受清醒俯卧位通气时长和疾病严重程度的影响。近期Fralick等［31］开展的一项多中心随机对照研究，探讨清醒俯卧位通气对气管插管率的影响，研究共纳入248例新型冠状病毒感染合并呼吸衰竭的患者，其中清醒俯卧位通气组126例，对照组122例，截至出院，清醒俯卧位组6例（5%）、常规治疗组5例（4%）进行了气管插管及有创机械通气，两组比较差异无统计学意义。与Ehrmann等的研究比，Fralick等的研究中患者对清醒俯卧位通气的耐受性较差，清醒俯卧位通气组每日俯卧位通气的平均时长只有2.5 h，而Ehrmann等的研究中俯卧位通气平均为5 h；Fralick等的研究中纳入的患者只有7例接受高流量氧疗，而Ehrmann等的研究中几乎所有的患者均接受高流量氧疗，且病死率在两项研究间亦有明显差异（1%比 22.2%），提示两项研究纳入的患者疾病严重程度存在明显差异。上述因素可能是导致Fralick等未发现清醒俯卧位通气有效降低呼吸衰竭患者气管插管率的主要原因。
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清醒俯卧位通气是否降低气管插管率受俯卧位通气期间呼吸支持方式及患者是否入住ICU等因素的影响。近期，Li等［32］通过系统性评价及Meta分析探讨清醒俯卧位通气对急性低氧性呼吸衰竭患者预后的影响，纳入10项随机对照研究，研究对象为新型冠状病毒肺炎致急性呼吸衰竭患者，结果显示，与仰卧位通气比，清醒俯卧位通气显著降低患者的插管率（清醒俯卧位组为21.3%，常规治疗组为26.2%，RR=0.84，95%CI 0.72~0.97）。对呼吸支持方式进行亚组分析发现，接受无创通气和高流量氧疗的清醒俯卧位通气组插管率显著降低（清醒俯卧位组为32.7%，常规治疗组为39.2%，RR=0.83，95%CI 0.71~0.97），但接受普通氧疗组插管率下降不显著（清醒俯卧位组为3.9%，常规治疗组为4.9%，RR=0.87，95%CI 0.45~1.69）。可见，不同呼吸支持方式影响清醒俯卧位通气的疗效。原因可能为高流量氧疗等高级别的呼吸支持方式有利于增加呼气末肺容积，联合俯卧位通气治疗，有利于使增加的呼气末肺容积更多分布于血流较多的背侧区域，从而使肺内通气和通气血流比值更均一，有利于避免肺泡过度膨胀并改善氧合，从而显著降低插管率［33］。而将患者按是否入住ICU分为两组，结果显示，入住ICU的患者清醒俯卧位通气治疗后插管率显著降低（清醒俯卧位组为32.4%，常规治疗组为39.1%，RR=0.83，95%CI 0.71~0.97），而非ICU患者清醒俯卧位通气治疗并不能显著降低插管率（清醒俯卧位组为3.8%，常规治疗组为4.5%，RR=0.88，95%CI 0.44~1.76）。结果的差异可能源于ICU加强监护条件下，患者清醒俯卧位通气的依从性较高，能耐受较长时间的俯卧位，亦更有可能从俯卧位通气治疗中获益。
综上，清醒俯卧位通气治疗有助于降低新型冠状病毒感染致急性呼吸衰竭患者的气管插管率，但效应与俯卧位通气的时长及俯卧位通气期间呼吸支持方式相关。俯卧位通气时长>6 h及俯卧位通气期间接受高流量氧疗或无创通气治疗的患者更有可能从中获益。
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3.清醒俯卧位通气的反应性与耐受性：
众多研究显示，清醒俯卧位通气对氧合的改善程度及清醒俯卧位通气的时长在人群中存在明显差异，提示患者对清醒俯卧位通气的反应性和耐受性存在差异。探讨患者对清醒俯卧位通气的反应性与耐受性及其背后的机制，有利于优化清醒俯卧位通气的临床应用。
目前多数研究采用氧合的变化评估清醒俯卧位通气的反应性。Rossi等［34］探讨了俯卧位通气改善氧合的机制，纳入机械通气深镇静的新型冠状病毒感染致ARDS的患者，观察仰卧位和俯卧位通气时肺组织气体分布的变化。结果显示，患者俯卧位通气时背侧肺区部分塌陷的肺组织复张，通气改善，腹侧肺区通气减少，两者的净效应决定着俯卧位通气时肺组织通气量的变化，亦影响俯卧位通气的反应性。除此之外，由于血管的损害，新型冠状病毒感染的ARDS患者在俯卧位时肺血流的再分布较非新型冠状病毒感染致ARDS患者更为显著，肺内分流比例的变化同样对俯卧位通气的反应性有影响。此外研究亦发现，随着时间的推移，新型冠状病毒感染导致肺炎患者的肺实变体积增加，伴随着俯卧位通气反应性的下降。由此可见，俯卧位通气的反应性与俯卧位时肺通气及血流的变化有着直接关系。
除氧合变化外，呼吸频率、肺通气的变化亦可用来评价俯卧位通气的反应性。Ibarra-Estrada等［27］探究了影响清醒俯卧位通气临床疗效的因素，研究将俯卧位通气治疗成功定义为患者入组第28天存活且未进行气管插管，结果显示，除氧合指数增加外（133 mmHg比149 mmHg，P<0.001），首次俯卧位通气呼吸频率（25次/min比22次/min，P<0.001）及呼吸频率-氧合（ROX）指数均明显改善（5.5比7.2，P<0.001），在治疗成功的患者中俯卧位通气与仰卧位通气比，上述参数的差异更为显著；且经过俯卧位通气治疗成功的患者，3 d后肺部超声通气评分改善明显（由17.1分降至14.7分，P<0.001），而俯卧位通气治疗失败的患者该评分无明显变化。进一步研究显示，患者入组时呼吸频率≤25次/min［曲线下面积 0.93（0.90~0.96）］、首次俯卧位通气ROX指数增幅≥1.25［曲线下面积 0.78（0.72~0.83）］、俯卧位通气治疗3 d肺超声通气评分下降≥2分［曲线下面积 0.73（0.66~0.80）］、俯卧位通气治疗前3天每日俯卧位时长>8 h［曲线下面积 0.96（0.93~0.98）］，能较为准确地预测俯卧位通气治疗的成功，提示，清醒俯卧位通气时监测肺通气、ROX指数及呼吸频率的变化有助于评估该治疗的反应性。
清醒俯卧位通气的耐受性影响其临床应用和疗效。清醒俯卧位时患者存在发热、无力，以及伴随疾病引起的心理压力增加等症状，导致难以维持较长时间的俯卧位姿势。Pavlov等［35］的Meta分析纳入46项清醒俯卧位通气的研究，其中8项研究（472例）观察了清醒俯卧位过程中患者感知的不适，存在不适感受的患者为10.7%~42%，主要表现为背部疼痛、呼吸困难等；17项研究（366例）报道了每日清醒俯卧位的时长，9项研究（201例）中患者每日耐受清醒俯卧位的时长<4 h，仅有一项研究（55例）显示纳入患者能够耐受每日>16 h的俯卧位。同样，Ehrmann等［29］在纳入6项临床随机对照研究的Meta分析中发现，只有一项研究中每日平均俯卧位时长为8.6 h，其余5项研究的每日平均俯卧位时长仅有1.6 h~3.1 h。近期Fralick等［31］的研究中患者每日能够耐受清醒俯卧位的平均时长亦只有2.5 h。可见清醒俯卧位在人群中的耐受性较差，但俯卧位的时长与预后又有着直接关系，因此如何提高清醒俯卧位治疗过程中的耐受性、延长俯卧位时长，对提高俯卧位疗效甚至改善患者的临床结局十分重要，亦是后续临床实践和研究的重点。
俯卧位通气作为一种通气治疗手段，在ARDS的治疗中有着不可或缺的地位。清醒俯卧位通气由于其简单、易行，且有效改善患者氧合，成为呼吸治疗的重要方法之一。优化清醒俯卧位通气的应用、深入探究和理解其机制与效应、准确及时识别治疗反应性、改善舒适性、对无反应者及时终止并调整治疗策略是今后临床治疗及进一步探索的重点。
引用：王智昌, 夏飞萍, 郭凤梅, 等. 清醒俯卧位通气治疗急性低氧性呼吸衰竭的机制及研究进展[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(10): 1239-1244.
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